肢端肥大症合并多囊卵巢综合征1例并文献复习

【关键词】：垂体生长激素腺瘤；肢端肥大症；多囊卵巢综合征

肢端肥大症是一种由生长激素（growth hormone，GH）分泌过量引起的内分泌疾病，通常由垂体生长激素腺瘤（GH-secreting pituitary adenoma，GHPA）引起，并伴有胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1 ，IGF-1）的过量释放[1]。多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是妇科较为常见的疾病，其主要是以慢性无排卵、闭经或月经稀发、高雄激素血症或高雄激素症状（多毛、痤疮等）、卵巢多囊样改变为临床特征的综合症候群。两者在临床表现方面存在高度重合性，容易出现漏诊情况，且肢端肥大症合并多囊卵巢综合征发病率低，在临床上较为少见。本文报道1例诊断肢端肥大症合并多囊卵巢综合征患者，初期因漏诊肢端肥大症，治疗疗效不佳，后入院行进一步检查明确诊断，经过手术治疗后，患者目前症状明显好转。

一、病案摘要

患者女性，26岁，于2020年开始出现月经推迟、月经量减少，于当地医院就诊后考虑为多囊卵巢综合征，口服孕激素治疗后患者症状未见明显好转，自2023年8月上述症状加重，并伴有颜面部少许痤疮、颈背部及双下肢多毛，及皮肤褶皱处色素沉着，近半年来体重增加7.5kg，遂于湖北省第三人民医院内分泌科就诊。完善相关辅助检查提示：性激素测定：促黄体素 1.86mIU/mL、卵泡剌激素 3.06mIU/mL、泌乳素 47.12ng/mL、雌二醇 20.00pg/mL、孕酮 0.10ng/mL、睾酮 1.15nmol/L；OGTT+GH抑制试验:糖耐量测定：空腹血糖 5.44mmol/L、糖耐量一小时血糖 8.54mmol/L、糖耐量二小时血糖 7.89mmol/L；胰岛素样生长因子I 677.00；生长激素：＞50ng/ml，子宫附件彩超：双侧卵巢体积大、双侧卵巢呈多囊样改变；垂体磁共振平扫示：垂体占位，考虑肿瘤性病变，垂体大腺瘤可能。视野检查示：患者双眼不对称的上象限视野缺损。最终诊断为：1.多囊卵巢综合征 2.胰岛素抵抗 3.垂体瘤（生长激素型）。后患者于武汉市协和医院行垂体瘤切除术，术后5个月患者体重较前减轻7.5kg、痤疮较前明显减少，复查生长激素：1.17ng/ml，胰岛素样生长因子I ：250.00，目前仍在内分泌科行药物治疗。

                        A                          B

注：A.可见垂体窝区等信号为主的病灶，呈束腰状改变 B.冠状位可见视交叉受压

图1：核磁共振矢状位及冠状位表现

二、讨论

肢端肥大症是一种起病隐匿的慢性进展性内分泌代谢性疾病。其病因是人体内GH释放过多，而其中超过95%的肢端肥大症患者是由GHPA所致[2]，在最新的研究中显示，肢端肥大症的患病率约为 83 至 137例/百万人每年[3]。 GHPA是由腺垂体细胞异常增殖所形成的实体瘤，可分泌大量GH，刺激肝脏产生过量的IGF-1，在大量GH和IGF-1的作用下，全身软组织、骨和软骨过度生长，出现典型的肢端肥大症的体貌特征的同时，也可引起全身各个系统的功能紊乱，如心血管系统并发症、胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）、糖脂代谢异常、呼吸系统并发症等。部分患者还可能出现由垂体柄效应或腺瘤激素共分泌所导致的高泌乳素血症[4]和肿瘤占位导致的神经压迫症状。此外，约80%的GHPA为垂体大腺瘤，由于大腺瘤对人体正常垂体的压迫和侵袭作用，约2/3的患者可出现腺垂体功能减退症状，如月经紊乱、乏力、纳差等[2]。肢端肥大症的诊断需根据患者的临床表现、实验室检测以及影像学检查综合分析从而做出诊断。肢端肥大症的治疗方式包括药物、放疗和手术，其中手术切除腺瘤是GHPA患者的首选治疗方法，通常术后1周GH下降甚至恢复正常，同时糖脂代谢、心脏结构和功能和软组织肿胀等会逐渐改善[2]。     

作为全球育龄期女性最常见的内分泌疾病，PCOS 的发病率约为 6-10%，尽管PCOS的发病与多种因素有关，但胰岛素抵抗和雄激素水平升高被认为是导致多囊卵巢综合征的主要原因[5]。PCOS临床表现较多，包括月经紊乱、高雄激素血症、胰岛素抵抗等，其诊断方法通常采用鹿特丹标准，即①月经异常（如稀发排卵或无排卵）；②高雄激素血症临床表现和（或）高雄激素血症；③多囊卵巢形态，符合上述其中2条，排除其他引起排卵障碍的疾病以及引起高雄激素血症的疾病即可确诊。PCOS的治疗方式包括基础治疗和额外治疗两种：基础治疗主要是改善生活方式，包括改善饮食习惯和适量的锻炼，这些措施有助于改善超重或肥胖女性的症状，降低雄激素水平和增强机体代谢；额外治疗主要是药物治疗，通常使用雌激素-孕酮避孕药、二甲双胍及抗雄激素药物。PCOS的治疗并非单一的、刻板的，应根据患者的实际需求来制定相应的方案。对于青春期PCOS的患者，还应重视其心理状况，及时疏导因肥胖、代谢紊乱等因素而产生的自卑、焦虑情绪，帮助患者提高对疾病的认知水平，从而更加积极地配合治疗，达到更好的治疗效果。

    肢端肥大症和PCOS有几个共同的症状，即月经紊乱、多毛症和不孕症。肢端肥大症患者出现月经紊乱十分常见，发生率约为40%-84%[6]，其发生机制主要是由于肿瘤压迫垂体组织和垂体-下丘脑-性腺（hypothalamic-pituitary-gonadal，HPG）轴中断所导致的部分或完全的促性腺激素缺乏。胰岛素可通过与IGF-1系统的相互作用增强卵巢雄激素合成，从而强化LH刺激的卵巢雄激素合成。同时，胰岛素作用于肝脏，使胰岛素样生长因子结合蛋白1减少，从而增加游离IGF-1水平。这说明胰岛素可直接或间接地影响IGF-1水平从而导致PCOS或出现PCOS相关症状。高胰岛素血症和IR也可导致性激素结合球蛋白水平降低，使雄激素生物利用度增加，让患者在雄激素水平正常时出现多毛症，增加了肢端肥大症患者多毛症的发生率[6]。肢端肥大症不仅与PCOS的症状有部分重叠，而且与PCOS的产生也有关联，这进一步增加了肢端肥大症早期诊断的难度。

    最新的研究显示，肢端肥大症的患病率约为 83 至 137例/百万人每年[3]，诊断年龄中位数约为38-53岁。然而，肢端肥大症的诊断经常出现诊断延迟，通常延迟为5-10年，这提示生育障碍、月经紊乱等症状可能在正式确诊的前几年就已经出现了。一项针对97例育龄期妇女的回顾性研究显示[7]，在总人群中，约33%（32人）的患者在诊断肢端肥大症前符合PCOS的诊断标准，在这32名患者中有13名患者被诊断有PCOS，而其余患者的病历中并未标注该诊断。同样地，一项针对21-43岁活动性肢端肥大症女性的前瞻性研究发现，其中50%患有PCOS，42%符合PCOS的诊断标准[8]。这些进一步表明了患有PCOS和具有PCOS的症状的育龄期妇女筛查肢端肥大症的必要性。

肢端肥大症的相关并发症可影响患者未来的生活质量乃至生存率，因此肢端肥大症的早期诊断和干预有着重要作用。对于该类患者，由于肢端肥大症起病隐匿，若不出现严重代谢紊乱、肢体改变或神经压迫症状，患者往往不会予以重视，而医生也可能因认识不足、经验不够、患者经济条件有限等因素减少部分筛查，从而出现漏诊情况。因此，临床诊疗过程中，医师们应提高对PCOS和肢端肥大症的认识，明确鉴别诊断，做好随访工作，展开及时且有效的筛查，使更多肢端肥大症合并PCOS的患者得到早期的病因治疗，减少并发症，从而改善预后。

参 考 文 献

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[2] 中国垂体腺瘤协作组. 中国肢端肥大症诊治共识（2021版）. 中华医学杂志，2021，101(27):2115-2126. DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20210106-00022

[3] Rosendal C, Arlien-Søborg MC, Nielsen EH,et al. Changes in acromegaly comorbidities, treatment, and outcome over three decades: a nationwide cohort study. Front Endocrinol (Lausanne). 2024 Apr 4;15:1380436. doi: 10.3389/fendo.2024.1380436. PMID: 38638137; PMCID: PMC11024468.

[4] Katznelson L, Laws ER Jr, Melmed S,et al. Acromegaly: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Nov;99(11):3933-51. doi: 10.1210/jc.2014-2700. Epub 2014 Oct 30. PMID: 25356808.

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[7] Khiyami AM, Jokar TO, Abdallah HM,et al. Polycystic ovary syndrome preceding the diagnosis of acromegaly: a retrospective study in 97 reproductive-aged women. Reprod Biol Endocrinol. 2023 Feb 1;21(1):14. doi: 10.1186/s12958-023-01057-x. PMID: 36721176; PMCID: PMC9890864.

[8] Kaltsas GA, Androulakis II, Tziveriotis K,et al. Polycystic ovaries and the polycystic ovary syndrome phenotype in women with active acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf). 2007 Dec;67(6):917-22. doi: 10.1111/j.1365-2265.2007.02987.x. Epub 2007 Jul 25. PMID: 17651451.