晚期非小细胞肺癌中免疫检查点抑制剂联合抗血管生成方案的研究新进展

摘要：晚期非小细胞肺癌是全球范围内发病率与致死率均居于高位的恶性肿瘤，临床诊疗中单药方案的作用上限逐渐凸显。不少患者无法从现有标准治疗中获得足够的生存支撑。本次综述凭借近年公开发表的基础试验、大样本临床研究成果，梳理免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物联合应用的作用机制、疗效数据以及特殊人群适配性等内容。整理临床应用中各类不良反应的干预路径，总结当前研究存在的样本覆盖不全、长期随访数据不足等短板。相关内容可为临床医师调整用药方案、后续研究者明确探索方向提供可参照的实际依据。

关键词：晚期非小细胞肺癌；免疫检查点抑制剂；抗血管生成药物；联合治疗

引言

晚期非小细胞肺癌是全球范围内发病率与致死率均居于高位的恶性肿瘤，年新发病例数约为180-220万，占肺癌总发病数的80%-85%，恶性肿瘤相关死亡病例中该疾病占比可达22%-24%^[1]。过往临床诊疗中化疗、靶向治疗以及免疫单药方案的作用上限逐渐凸显，驱动基因阴性的患者接受传统化疗的中位总生存时间仅为8-10个月，PD-1/PD-L1抑制剂单药一线治疗的响应率也仅维持在30%-40%区间，不少患者无法从现有标准治疗中获得足够的生存支撑^[2]。当前领域内研究热点多集中于不同免疫药物与抗血管生成药物配伍的疗效差异、生物标志物筛选两个方向，针对特殊人群用药适配性、不良反应规范化干预的研究仍存在明显缺口，现有研究多纳入身体基础状况较好的成年人群，对年龄高于75岁、合并慢性阻塞性肺疾病、存在肺间质异常的群体数据覆盖不足，不同临床中心对联合方案适应症的把握、不良反应的处置路径也未形成统一的参照标准，疗效预测相关指标的临床适用边界尚不清晰^[3]。本次综述凭借近年公开发表的基础试验、大样本临床研究成果，梳理免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物联合应用的作用机制、临床疗效数据以及特殊人群适配性等内容，整理临床应用中各类不良反应的干预路径，总结当前研究存在的样本覆盖不全、长期随访数据不足等短板，相关内容可为临床医师调整用药方案、后续研究者明确探索方向提供可参照的实际依据。

一、概念界定及研究基础

（一）核心概念与单药治疗发展历程

（1）晚期非小细胞肺癌。指TNM分期处于ⅢB至Ⅳ期，病理类型排除小细胞肺癌的肺部恶性肿瘤，这类肿瘤在全球范围内的发病率以及致死率均居于恶性肿瘤前列，现有常规治疗方案的获益上限已逐渐凸显。张静涛（2024）^[4]的研究认为免疫检查点抑制剂主要包括细胞毒性T淋巴细胞抗原4抑制剂以及程序性细胞死亡蛋白1配体1抑制剂，为非小细胞肺癌患者的临床治疗提供了全新的路径。抗血管生成药物指作用于血管内皮生长因子等相关通路，抑制肿瘤新生血管生成，阻断肿瘤组织营养供给的治疗药物，临床常用品类包括贝伐珠单抗以及多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂等^[5]。

（2）单药治疗发展历程。早前临床针对驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者，多运用含铂双药化疗方案，患者的中位总生存时间仅为8到10个月。后续靶向治疗在驱动基因阳性人群中获得突破，但仍有过半无敏感突变的患者无法从该方案中获得足够的生存支撑^[6]。免疫单药进入临床应用后，为部分高表达PD-L1的患者带来了更长的生存获益，但整体响应率仍偏低。抗血管生成单药使用过程中易出现耐药问题，患者的中位无进展生存时间普遍不足6个月，临床亟需探索更优的治疗模式^[7]。

二、免疫检查点抑制剂联合抗血管生成方案的应用研究进展

（一）主流联合用药方案的临床研究成果梳理

免疫检查点抑制剂联合大分子抗血管生成药物方案：（1）这类方案是当前临床探索最早的联合配伍模式，常用的免疫检查点抑制剂囊括帕博利珠单抗、舒格利单抗等品类，联用的大分子抗血管生成药物以贝伐珠单抗为主。给药过程中两类药物均采取静脉输注的方式，每3周完成一次给药，给药顺序没有明确的限定，仅需注意把控两类药物输注的间隔时间不低于30分钟。早期的临床队列多纳入驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者，随访数据显示这类方案的客观缓解率多维持在45%到52%的区间，中位无进展生存时间较免疫单药方案延长5到7个月。郭茜茜（2025）^[9]的研究指出，帕博利珠单抗联合贝伐珠单抗方案运用到驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌一线治疗中，患者的客观缓解率可达48.2%，较免疫单药方案提升17.3个百分点。这类方案的适宜人群包括PD-L1表达阳性合并高肿瘤负荷的群体，以及伴恶性胸腔积液的患者，用药后患者的胸腔积液控制率可达68%以上。（2）这类方案的发展迭代进程中，最核心的突破是去化疗模式的探索。早前临床运用这类方案时多同步联合含铂双药化疗，虽然疗效得到一定提升，但不良反应发生率也同步升高，近3年的多项临床研究逐步验证，在PD-L1表达超过50%的人群中，免疫联合大分子抗血管生成的双药方案，疗效不劣于传统的三联方案，3级及以上不良反应发生率降低15到20个百分点，能够大幅降低患者的治疗负担。

免疫检查点抑制剂联合小分子抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂方案：（1）这类方案多应用于晚期非小细胞肺癌的后线治疗，常用的小分子抗血管生成药物包括安罗替尼、阿帕替尼等，免疫药物以各类PD-1/PD-L1抑制剂为主。给药流程更为便捷，小分子药物采取口服的方式每日给药，免疫药物每2到3周静脉输注一次，给药前不需要做常规的激素预处理，仅在患者既往有同类药物过敏史的情况下，提前开展对应的预防处置。现有临床数据显示，这类方案用于后线治疗时的客观缓解率维持在32%到37%的区间，中位无进展生存时间可达6到8个月，较小分子单药治疗延长2到3个月。（2）近年这类方案的探索逐步向一线治疗场景延伸，部分研究将这类方案与化疗联合，用于驱动基因阴性的晚期患者一线治疗，客观缓解率可达54%到58%，当前这类研究的随访时间仍较短，暂时没有成熟的总生存数据发布。临床应用中还会根据患者的耐受情况调整小分子药物的给药剂量，部分基线存在轻中度肝肾功能异常的患者，将小分子药物剂量降低25%后，也能耐受完整的治疗周期，不会对整体疗效造成明显影响。在此基础上，高煦博（2025）^[10]选取80例驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者作为研究对象，观察组接受舒格利单抗联合顺铂+紫杉醇方案治疗。研究结果显示，该组客观缓解率为56.3%，与单纯化疗组相比具有明显差异；中位无进展生存时间较对照组延长4.2个月。上述数据提示，舒格利单抗联合化疗在改善短期疗效与控制疾病进展方面均表现出一定优势。

（二）疗效与不良反应预测相关研究进展

生物标志物预测体系：（1）PD-L1表达水平是最早投入临床应用的疗效预测指标，检测过程中运用免疫组化的方法对患者的肿瘤组织切片进行染色，计算肿瘤细胞以及浸润免疫细胞的阳性表达比例，最终对应不同的表达分层。这类检测方法的标准化程度最高，各级医疗机构都能常规开展，不足之处是仅能反映肿瘤组织的局部免疫状态，对不良反应发生风险的预测效能偏低。血清类标志物囊括血管内皮生长因子、缺氧诱导因子1α等指标，检测时仅需采集患者的外周静脉血，不需要开展侵入性操作，适合无法获取足够肿瘤组织的患者，这类指标的特异性偏低，容易受到患者合并感染、自身免疫病等因素的干扰，临床多将其作为辅助预测指标使用。

影像组学预测模型：这类模型的构建流程首先要采集患者治疗前的胸部CT影像，由影像科医师对肿瘤区域以及瘤周1厘米范围内的组织进行勾画，提取高通量的影像特征后，运用机器学习算法完成模型的训练与验证，最终对患者的治疗响应率以及不良反应发生风险进行预测。黄启智（2025）等^[11]研究认为，基于胸部CT构建的肿瘤微环境特异性影像组学标签，对免疫联合抗血管生成方案的疗效预测准确率可达79.6%，较单一PD-L1表达检测提升12.1个百分点。早期的影像组学模型仅纳入平扫CT的影像特征，近年的研究逐步整合增强CT、PET-CT的多模态影像数据，预测效能得到进一步提升，不过当前这类模型的外部多中心验证数据仍不足，暂时仅能在有条件的医疗中心开展应用。俞越、石磊（2025）^[12]系统梳理了基于CT影像的人工智能模型在预测晚期非小细胞肺癌免疫治疗反应中的研究进展，指出多中心大样本的验证仍较为缺乏，现有模型在不同数据集的泛化能力有待提升。当前不同的联合用药方案以及预测方法各有对应的适配场景，没有绝对的优劣之分，临床应用过程中需要结合患者的肿瘤特征、身体耐受情况以及当地的医疗资源可得性进行灵活选择，后续还要进一步扩大各类方案的研究样本量，补充长期随访数据，完善预测模型的外部验证工作，为临床方案的选择提供更充分的支撑。

三、联合方案的临床实践价值分析

（一）特殊人群的应用适配性总结

老年患者群体用药情况：（1）年龄大于75岁的晚期非小细胞肺癌患者，大多合并多种基础疾病，脏器储备能力较中青年群体有明显下降^[13]。早前开展的随机对照试验为控制混杂因素，几乎不会把这类群体纳入入组范围，临床用药长期缺乏针对性的循证依据。现有真实世界的随访数据显示，这类患者运用免疫联合抗血管生成方案时，把小分子抗血管生成药物的常规剂量下调25%到30%，3级及以上不良反应发生率不会出现显著上升，中位无进展生存时间可维持在8到10个月的区间。部分合并轻度心功能不全的患者，只要给药期间每周开展一次BNP以及心脏超声指标监测，也能顺利完成至少4个周期的规范治疗，不会出现严重的心血管不良事件。

合并基础肺疾病患者的用药表现：（1）合并慢性阻塞性肺疾病的患者，本身肺部微环境存在慢性炎症改变，既往不少临床医师担忧这类群体运用免疫联合方案会额外升高免疫相关肺炎的发生概率，多数会优先选择传统化疗方案。赵璨的研究认为，合并轻中度慢性阻塞性肺疾病的驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌患者，运用免疫检查点抑制剂联合抗血管生成方案的客观缓解率较无基础肺疾病的患者高6.2个百分点，不会额外升高3级及以上免疫相关不良反应的发生风险。王晓东、高思喆等（2025）人以316例接受免疫联合化疗的非小细胞肺癌患者为受试者，通过高分辨CT评估基线肺间质异常并进行长期随访，结果表明存在肺间质异常的患者中位无进展生存期为7.8个月，相较于无肺间质异常的患者明显缩短，表明基线肺间质异常是联合治疗预后不良和肺部严重不良反应的重要危险因素。（2）存在肺间质异常的患者，基线肺部已经存在纤维条索影等改变，用药期间出现间质性改变时很难直接区分是疾病进展还是药物诱导的不良反应。这类患者用药前要完善高分辨胸部CT检查留存基线资料，给药期间每4周开展一次胸部CT复查，对比病灶变化情况，无明显症状的前提下不需要调整用药剂量。

（二）常见不良反应干预的实践参考

免疫相关性肺炎的干预路径：（1）免疫相关性肺炎是联合方案治疗期间发生率最高的3级及以上不良反应，临床报道的发生率多维持在4%到8%的区间。临床接诊出现咳嗽、胸闷伴低热症状的用药患者，首先要完善胸部CT以及炎症指标、病原学筛查，排除普通细菌感染以及疾病进展的可能后再开展对应处置。判定为1到2级免疫相关性肺炎的患者，不需要中断当前治疗，可给予小剂量糖皮质激素口服，同时每周开展一次胸部CT复查，观察病灶吸收情况。判定为3级及以上的患者，要马上暂停两类治疗药物，运用足量糖皮质激素静脉滴注，多数患者的症状可在2周内得到缓解，症状消退后可逐步降低激素用量，结合患者的耐受情况判断是否重启治疗。

其他常见不良反应的处置要点：（1）免疫相关性肝炎的发生概率约为2%到3%，给药期间每2周开展一次肝功能监测极为必要，转氨酶升高不超过正常值上限3倍的患者，可在加用保肝药物的前提下维持用药，一旦升高超过3倍，要结合患者的纳差、黄疸等症状表现调整给药剂量或者暂时停药。赵璨、宋丽萍等（2025）^[15]基于真实世界队列数据，以142例合并慢性阻塞性肺疾病的非小细胞肺癌患者为受试者，通过免疫检查点抑制剂治疗并进行不良反应追踪，结果表明该类患者3级及以上免疫相关性肺炎发生率为6.3%，与无基础肺疾病患者无显著差异，且联合抗血管生成药物后未额外增加肝功能异常及皮疹等不良反应负担，表明在合并慢阻肺的群体中规范监测下应用联合方案具有可接受的耐受性。

结语

免疫检查点抑制剂联合抗血管生成方案用于晚期非小细胞肺癌治疗的增益效果，已经得到近年多项基础与临床研究结果的支撑。不同配伍模式分别适配一线后线等不同治疗场景。对老年合并基础疾病的特殊群体，调整给药剂量后也能让患者获得对应的治疗获益，常见不良反应的处置也已经形成相对成熟的实操路径。

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