术前炎症标志物和C反应蛋白与白蛋白比值对甲状腺癌的诊断研究

【摘要】随着人民的经济水平提高，恶性肿瘤已是影响人类健康的重要因素。虽然甲状腺乳头状癌（PTC）治愈率较高，但局部复发或远处转移也较常见，另有部分患者因发现病情较晚，疾病进展较快而死亡。由于超声检查的普及和其他影像检查手段的增加，甲状腺癌越来越容易被检出，其发病率也呈逐年上升趋势。研究表明外周血中某些炎性细胞的数目及其比值是恶性肿瘤的重要预后因子，如血小板、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞等。本课题以甲状腺癌患者为研究对象，探讨术前外周血中性粒与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）、红细胞分布宽度与淋巴细胞比值（RLR）、系统性免疫炎症指数（SII）、C反应蛋白与白蛋白比值（CAR）对于甲状腺癌患者诊断及预后的影响关系研究意义。因此本文就炎症相关指标与肿瘤相关性的研究进展进行综述，提出简便且方便全民的血液学检查用于甲状腺乳头状癌的早期诊断，预后预测等相关性评估，目前对于血清标志物及相关炎症细胞研究较少，对开发在未来用简便的标志物指导甲状腺乳头状癌的筛查及临床诊治工作

【关键词】甲状腺癌；NLR；PLR；CAR；LMR

甲状腺癌(thyroid cancer，TC)是起源于滤泡上皮细胞或滤泡旁细胞的最常见内分泌恶性肿瘤， 其发病率逐年上升。2020 年全球癌症统计数据显示，甲状腺癌在全球范围内发病约 58.6 万例，发 病率排名第 9 位，其中占比最高的是甲状腺乳头状癌 (papillary carcinoma of thyroid，PTC)。恶性肿瘤的发生与发展截至目前人类尚未明确，其发生是由于多种因素共同造成，碘缺乏患者甲状腺摄取放射性碘较高，导致甲状腺辐射暴露剂量较大。碘缺乏可能增加甲状腺细胞增殖率，这有利于甲状腺癌发生，环境因素、遗传因素、激素水平、微量元素、饮食习惯、生活方式等与甲状腺癌的发生和发展密切相关，甲状腺癌的发生涉及多种因素和多个环节，到目前为止，尚没有能够完全防止甲状腺癌发生的有效措施。故早期识别与甲状腺癌预后不良相关的指标对于制定合适的治疗及随访策略至关重要。近年来由于炎症在恶性肿瘤发生、发展中的作用和机制被更深入地了解，一些外周血炎性指标被证实与恶性肿瘤的预后相关。与其他癌症类型一样，炎症微环境也是甲状腺癌发生和发展的重要组成部分 。 甲状腺具有高度的免疫原性，已知某些免疫特性与甲状腺癌的预后有关［5］近年研究表明，肿瘤的发生和炎症关系密切，炎症的存在可以促进肿瘤的发生发展。长期慢性炎症的刺激可以导致细胞增殖过度和细胞级联反应活化，从而引起DNA的不可逆性损伤。在长期持续的炎症刺激下，启动并促进细胞发生恶性转化，终致免疫抑制和肿瘤的发生，本文就外周血中常见的几种炎性标志物在甲状腺癌中的应用进展作一综述，旨在为甲状腺癌的综合诊疗提供早期筛查及早干预进行临床诊治、预后预测和更便捷的参考。

炎症标志物与恶性肿瘤的关系

炎性介质除了通过炎性细胞产生如巨噬细胞粒细胞淋巴细胞血小板内皮细胞等 还可以通过肿瘤细胞产生也可通过肿瘤浸润的免疫细胞肿瘤相关成纤维细胞产生炎症介质,此外肿瘤坏死也可产生炎症介质［9］

。 C反应蛋白(C-reactive protein，CＲP)是机体在受到感染或损伤时的急性蛋 白，在炎症中有较高的表达，其炎性反应与肿瘤的发生 和发展具有一定的关系

志物等与甲状腺乳头状癌

2.1  中性粒细胞与淋巴细胞

中性粒细胞与淋巴细胞比值( neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)是一种反映宿主炎症状态的可靠指标,在临床上应用越来越多,NLR 升高已被证实与多种实体恶性肿瘤的不良预后有关。 NLR是一种包含两种白细胞亚型的新型炎性标志物，反映了中性粒细胞与淋巴细胞之间的平衡炎症在癌症的发生、发展和 转移中起着至关重要的作用，肿瘤细胞与炎症微 环境之间的复杂相互作用可能对患者的预后产生重大影响。

   外周血中的淋巴细胞在一定刺激下，可以聚集到肿瘤部位并分化为肿瘤

浸润淋巴细胞（tumor-infiltraringlymphocytes,TILs）。TILs 能够通过CD95L分子(Fas 配体)与肿瘤细胞表面CD95分子(Fas受体)相互作用，诱导肿瘤细胞凋亡；同时它可通过分泌穿孔素和颗粒酶直接杀伤肿瘤细胞，从而在肿瘤免疫应答过程中发挥重要作用

2.2  单核细胞  

 单核细胞(monocyte,MONO)血液中体积最大的血细胞，是机体防御系统的重要组成部分之一。来源于骨髓中的造血干细胞，从骨髓进入血液时仍然 尚未成熟，转运到肺和肝等组织后发育为成熟的巨噬细胞。其能够发挥吞噬作用的先天性免疫细胞 。炎症、感染或组织损伤时，单核细胞被募集到组织分化为病灶中的巨噬细胞，从而消灭病原体并介 导组织修复；然而自身免疫、慢性炎症、心血管疾病和癌症会 引起单核细胞转录谱和基因组结构动态变化,形成加重疾病表型的细胞类型。

单核细胞进入肿瘤微环境，分化的肿瘤相关巨噬细胞（ＴＡＭ）并极化为 Ｍ２ 巨噬细胞，增加血管通透性，刺激癌细胞跨内皮细胞迁移后进入血液循环而发生转移，同时通过重塑细胞外基质，减弱抗肿瘤反应，导致抗肿瘤免疫功能受抑制，促动肿瘤细胞免疫逃逸及癌症进展，这种反应机制可支持作为甲状腺乳头状癌的预后及淋巴结转移相关预测的研究。

2.3  血小板   

血小板是由巨核细胞受一系列的调控产生的，通常发生于骨髓,亦可发生于肺[34]。

血小板与肿瘤血管之间的关系密切,血小板含有一系列促血管生成和抗血管生成的物质。这些物质在血管系统和内皮细胞在表型和功能上的特性容易导致血小板黏附并随之激活;活化的血小板通过释放出多巴胺、5-HT、VEGF、PDGF、成纤维细胞生长因子(FGF)、Ang-1、转化生长因子β(TGF-β)、血小板因子4(PF-4)、血小板反应素1(TSP-1)和肿瘤坏死因子α等生物分子  刺激肿瘤血管的生成[12]。

在一项研究中表明GPIbα 是血小板中 GPIb-IX 受体的配体结合亚基，是一种跨膜糖蛋白，GPIbα胞外端含有vWF等重要蛋白的结合位点，GPIbα 与受损血管表面 vWF 的结合，启动血小板粘附、止血和血栓形成。

研究人员对GPIbα在肿瘤转移中的作用进行了研究，推测GPIbα 胞外端与 vWF 的结合可能起到促进肿瘤转移的作用。这些研究结果证明血小板计数与肿瘤的发展和预后关系密切，通过多种标志物联合分析可增加早期诊断甲状腺癌以及进行早期干预。

2.4   C反应蛋白与白蛋白

CRP 和白蛋白是由肝细胞产生的受 IL-6、肿瘤坏死因子和其他炎性因子调节的急性期蛋白，多项研究证实，CAR 在胃癌、肝细胞癌、结直肠癌等多种类型的癌症中表现出预后价值［41-43］

C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)是机体在受到感染或损伤时的急性蛋白，在炎症中有较高的表达，其炎性反应与肿瘤的发生和发展具有一定的关系［44］ CRP被证实在甲状腺癌中表达上升，恶性肿瘤中CRP 上升是因肿瘤坏死、肿瘤炎症等引发。在徐等人研究中[46] CRP对患者术后淋巴结转移诊断的AUC为0．720，特异性与敏感度分别为58．3%、80．4%，以ROC曲线的最佳截值点作为临界值，将血清CＲP、水平分为两组。随访结果显示，CＲP≥3．48 mg/L、的患者PFS低于CＲP＜ 3．48 mg/L者(P＜0．05)。结论证明血清CRP水平在甲状腺全切除手术后淋巴结转移、远处转移患者中较高，对淋巴结转移预测具有一定价值。为CRP与甲状腺癌的关系提供了有力证明

目前 CAR 在甲状腺肿瘤中的预后预测价值尚不明确。国内外相关研究较少，CAR 对实体肿瘤患者预后的预测价值需进一步研究证明。

总结

   近几十年来，甲状腺乳头状癌（papillary thyroid cancer，PTC）的发病率逐年升高，在内分泌系统中占恶性肿瘤发病率首位。

随着体检的普及，PTC的检出率明显升高，其中大部分为微小乳头状癌，少数为T1b及T2期PTC，部分合并颈部淋巴结转移。PTC虽然是惰性肿瘤，但是少数侵袭性肿瘤会造成气管、神经、肌肉侵犯及淋巴结转移，增加治疗难度，影响患者生活质量和生存期。超声技术的发展使PTC的检测和评估较精细和准确，已经成为甲状腺癌早期诊断和评估的重要手段。但许多患者往往出现颈部触及明显肿大包块、吞咽困难、颈部反射痛等临床症状才选择前往医院就诊，或者在确诊时已经处于疾病晚期，甚至出现淋巴结转移或神经侵犯，预后较差，而且相对于晚期患者手术需清扫相关区域淋巴结，次全切、全切除、及峡部。这些因素不仅增加大大增加手术操作风险及在术后也往往需要行内分泌治疗，长期甚至终生服用甲状腺激素治疗。但是越来越多的患者顾虑术后甲状腺功能减低及终生激素替代治疗。近年来越来越多的证据表明炎症标志物在甲状腺癌的发生发展中起重要作用，炎症可引起肿瘤的发展，肿瘤发生后又引起全身炎症反应，两者相互作用，其中某些炎症介质在肿瘤的发展过程中起到关键性作用，包括促进肿瘤细胞的增殖、侵袭、血管生成、转移以及抑制抗肿瘤免疫等，而这些炎症标志物可以在较常规检查的血常规上可以体现出来。因此血常规作为一项便捷、便宜、有效的检查手段在早期甲状腺癌上应得到重视，使其患者在未出现临床症状时重视健康检查，同时也可用于社区健康筛查中，提高患者生活质量。

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