谷氨酰胺在重症急性胰腺炎营养治疗中的研究进展

摘要：重症急性胰腺炎患者的死亡风险中，继发性感染扮演着至关重要的角色，而细菌迁移，则是导致胰腺继发感染的核心因素，采用谷氨酰胺补充策略，已被证实能有效遏制细菌迁移过程，并强化肠道黏膜的防御屏障，这一方法，被视为治疗重症急性胰腺炎的一种前景广阔的手段。本文深入综述谷氨酰胺在重症急性胰腺炎治疗领域的最新研究进展，及其潜在的作用机制，为该领域的进一步探索，提供理论依据。

引言：在正常生理状态中，谷氨酰胺，并不被视为必需氨基酸，然而，面临特定病理情况，如饥饿、化疗引起的肠粘膜损伤，或谷氨酰胺的大量消耗，其地位则变得至关重要，它是肠粘膜细胞和快速增殖细胞（如免疫细胞）的主要能量源，在加剧的分解代谢和严重应激反应中，尤为关键[1]。在这些情况下，肠粘膜和激活的免疫细胞，对谷氨酰胺的需求量急剧上升，通常超过体内合成能力，未能及时补充外源性谷氨酰胺，可能导致其相对不足，研究显示，尽管谷氨酰胺在生理正常时，为非必需氨基酸，但在分解代谢疾病中，则成为必需氨基酸。过去二十年的研究，进一步揭示谷氨酰胺在维持氮平衡、保护肠粘膜完整性、防止细菌移位，和肠毒素渗透进入血液循环，以及增强肠道和全身免疫功能中的重要作用[2]。重症急性胰腺炎（SAP）是一种常见的急性腹部疾病，伴随全身性炎症反应，和多器官损害，尽管治疗技术有所进步，但其死亡率，仍维持在10%至20%之间。SAP患者的死亡风险，呈现两个高峰，第一个高峰在病后第一周，主要由全身炎症反应综合征（SIRS），和多器官功能障碍综合征（MODS）引起；第二个高峰在病后2至3周，主要由胰腺及其周围组织的感染导致的脓毒症所致，这一因素，在SAP死亡原因中占比超过80%。研究指出，SAP患者的继发感染与肠粘膜屏障破坏后的细菌移位紧密相关，因此，在急性胰腺炎（AP）早期合理补充谷氨酰胺，对于保持肠屏障功能、防止细菌移位、增强患者免疫力，进而降低SAP死亡率并改善预后，具有极其重要的意义[3]。

1. 胰腺炎细菌易位机制

急性胰腺炎（AP）的病因及其进展过程的复杂性，用传统的“自我消化”理论，即酶异常激活所导致的病理变化，已不足以充分解释，随着20世纪90年代初系统性炎症反应综合征（SIRS）概念的提出，对重症急性胰腺炎（SAP）的病理机制有更深入的认识，明白单核-巨噬细胞和中性粒细胞的异常活化，在其发病中的关键作用，细胞的活化引发细胞因子的连锁反应，促进SIRS的发生，氧化应激和肠道细菌移位等新理论的提出，为SAP的临床治疗提供新的思路和方法[4]。在SAP的发展过程中，肠道细菌的移位，是胰腺化脓性感染和诱发多器官功能障碍综合征（MODS）的关键因素，同时也是患者死亡的直接原因，因此，探究细菌移位机制，已成为AP研究领域的一个重要课题。

1.1细菌易位机制

细菌移位，是指肠道微生物及其毒性产物穿越肠道多重防御屏障的过程，这些屏障，涵盖机械性（由微绒毛、上皮细胞及其紧密连接构成）、生物性（正常菌群维持的生态平衡）、免疫性（分泌型IgA及上皮内淋巴组织）及化学性（肠道消化液成分）等多个层面。在重症急性胰腺炎（SAP）情境下，多重因素协同作用，导致肠道屏障受损，通透性剧增，为细菌和内毒素的移位，大开方便之门[5]。

1.1.1 微循环障碍的关键作用

肠道黏膜的缺血缺氧状态，及其伴随的缺血-再灌注损伤，是破坏屏障完整性的核心机制，SAP引发的胰腺微循环障碍，及随后的肠道屏障功能衰退，加剧黏膜通透性的提升，与免疫防御的削弱[7]。微循环的改善若处理不当，反而可能加剧缺血-再灌注损伤，触发氧自由基与蛋白酶的过量释放，进一步加剧血管通透性，导致组织水肿，从而显著增强肠道通透性，进一步削弱屏障效能。

1.1.2 炎症介质的破坏效应

SAP期间，众多炎症介质如细胞因子、血小板活化因子（PAF）、磷脂酶A2（PLA₂）及花生四烯酸代谢产物等，被大量释放，对肠道黏膜构成严重威胁，研究显示，SAP中受损的胰腺组织，可能作为抗原或炎症触发因素，激活巨噬细胞等免疫细胞，引发细胞因子介导的炎症反应链，这一过程，若不加控制，最终可能导向多器官功能障碍综合征（MODS）乃至死亡[8]。

1.1.3 肠道动力异常与微生态失衡的关联

正常的肠道运动，对于阻止病原菌过度增殖，及黏附至关重要，胰腺炎诱发的肠动力减弱，削弱肠道的自然清洁机制，增加细菌穿透黏液层，并黏附于肠道上皮细胞的风险[9]。肠道蠕动的减缓，还可能促进有害菌群的过度繁殖，实验观察显示，SAP模型大鼠的肠道菌群结构，发生显著变化，大肠杆菌及条件致病菌（如类杆菌）数量激增，而有益菌如双歧杆菌和乳酸菌的数量，则大幅减少。

2. 治疗重症胰腺炎机制

2.1改善黏膜屏障功能

肠道是谷氨酰胺（Glll）消耗的主要部位，在应激状态下，肠道对谷氨酰胺的需求显著上升，由于常规的肠外营养（PN）缺乏谷氨酰胺，可能导致严重的肠道并发症，促使肠道内细菌移位，引发肠源性内毒素血症和脓毒症。通过PN中添加或口服谷氨酰胺，可以有效减轻肠黏膜萎缩，提升小肠和结肠细胞活力，增强肠黏膜功能，减少肠道内细菌和内毒素的移位[10]。谷氨酰胺对肠黏膜结构损伤的缓解及屏障功能改善的机制尚不完全明确，可能包括：①直接或间接调节细胞内介质，如cAMP和Ca²⁺，提高紧密连接的阻力，改变紧密连接对流动物质的选择性，降低乳糖通过紧密连接的弥散率；②保护内皮细胞免受氧自由基损害；③调节胰岛素/胰高血糖素比例，增强肠细胞内谷胱甘肽的合成和抗氧化能力；④通过限制细胞因子产生和PMNs的浸润，减轻炎症反应，从而降低由于PMNs沿趋化梯度迁移，引起的细胞间紧密连接阻力的下降，维护肠黏膜结构和屏障功能，谷氨酰胺作为肠道黏膜的主要能源，不仅为肠细胞提供能量，也为嘧啶和嘌呤的生物合成提供氮源，促进黏膜细胞增殖，有助于受损黏膜的修复。

2.2提高肠免疫

肠道黏膜，拥有一套独特的三维防御体系，其主要构成包括：（1）肠道内部分泌的分泌型免疫球蛋白A (SIgA）对细菌进行包裹。SIgA是肠道分泌物中，含量最为丰富的免疫球蛋白，它能够选择性地包裹革兰氏阴性菌，形成抗原-抗体复合物，刺激肠黏液的分泌，并加速其流动，有效阻止细菌附着，从而形成免疫屏障。SIgA进入肠腔后，不仅能与相应抗原结合，抑制细菌生长，中和毒素，保护肠黏膜，还能抵抗蛋白水解酶的降解，避免肠黏膜遭受消化[11]。（2）肠道壁固有层内的T淋巴细胞、上皮内淋巴细胞等细胞因子，共同构成固有层中IgA阳性细胞和细胞微环境，这些因子，在细胞的终末分化和分泌过程中，扮演着关键的调节角色。上皮内淋巴细胞，还具备持续的细胞溶解活性，负责清除受损的上皮细胞、促进上皮再生以及维持黏膜结构的完整性，动物实验观察到，在重症急性胰腺炎（SAP）状态下，黏膜固有层中的淋巴细胞和上皮内淋巴细胞的数量显著下降，IgA的分泌减少，导致肠道免疫屏障功能下降，当谷氨酰胺不足时，肠腔内SIgA的水平明显降低。

2.3 抑制细胞因子与炎症介质生成以缓解重症急性胰腺炎影响

重症急性胰腺炎（SAP）的病理效应，不仅局限于胰腺组织，还会触发全身范围的复杂反应，激活体内的淋巴细胞，促使它们释放大量细胞因子，从而进一步加剧胰腺及全身的炎性病理进程。特别是中性粒细胞，与内皮细胞间的相互作用，能诱发缺血-再灌注损伤，增加前列腺素与血小板活化因子的合成，导致血小板与中性粒细胞的异常聚集，以及毛细血管通透性的显著提升，在动物模型研究中，谷氨酰胺展现出显著的生物学效应。它能够有效减少大鼠血清细胞因子的释放量，维护肠黏膜屏障结构的完整性，进而降低细菌发生移位的风险，还能促进热休克蛋白的合成，其作用机制与精氨酸具有相似性[12]。在急性内毒素血症或全身性感染的实验条件下，谷氨酰胺的应用显著提高实验动物的生存率，这些发现，为重症急性胰腺炎的临床治疗提供新的思路。

2.4 调控氧化应激以缓解重症急性胰腺炎组织损伤

重症急性胰腺炎（SAP）发病期间，过氧化反应异常活跃，导致氧化应激与抗氧化防御机制之间的失衡，成为推动疾病进展的关键因素，此过程中，氧自由基的过度生成，对细胞及组织结构，造成广泛损害，涵盖细胞外基质成分的过氧化损伤，以及酶、蛋白质与核酸的功能性变性。更为严重的是，氧自由基的过量积聚，还会触发腺泡细胞的坏死过程，并促进胰酶的异常活化，进一步加剧SAP中胰腺损伤的恶性循环。谷氨酰胺能够通过与亲电子物质、氧自由基等有害因子结合，有效抑制自由基的生成，从而捍卫肝脏及胰腺细胞膜结构的完整性。在SAP背景下，谷氨酰胺的应用，被证实能显著提升血浆中还原型谷胱甘肽的含量，进而减少氧自由基的产生，并有效缓解其对机体的有害影响，这些发现，为通过调控氧化应激途径来治疗重症急性胰腺炎提供新的策略视角。

3. 小结

谷氨酰胺，作为肠道上皮细胞增殖与分化进程中，不可或缺的能源物质，及能量合成基础，对于维持肠道结构完整性、屏障效能、免疫应答能力及微生态平衡扮演着核心调控角色，针对重症急性胰腺炎（SAP）患者而言，谷氨酰胺的补充策略，可能在强化肠道屏障功能、优化肠道微生物群落结构、阻断肠源性细菌及内毒素移位路径，以及降低急性呼吸窘迫综合征（ARDS）与多器官功能衰竭综合征（MOF）风险方面展现出关键性的治疗潜力。随着SAP病理生理机制的深入探索，肠内营养治疗（EN）的重要性愈发显著，而融合免疫增强特性的EN配方更是受到广泛瞩目，然而，值得注意的是，当前关于免疫增强剂在SAP中对肠道屏障保护功效的临床研究，仍显不足，且缺乏统一、标准化的评估体系与衡量指标。这些现存的研究缺口，亟待通过进一步的深入研究加以填补，同时，谷氨酰胺在SAP营养干预中的确切作用机制，亦需更为详尽的探究。

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作者简介：吴清慧（1999年07月），女，汉族，赣南医科大学，内科学（消化系病）