基于网络药理学和分子对接探究中药复方补中益气汤对化疗相关性消化道不良反应的作用机制

摘要：目的：基于网络药理学和分子对接探究中药复方补中益气汤对化疗相关性消化道不良反应的作用机制，方法：本研究通过中药系统药理学数据库与分析平台检索该复方汤药的化学成分及化疗相关性消化道不良反应的相关靶点基因，在得到该中药复方防治化疗相关性消化道不良反应的交集靶点基因后，对靶点基因进行 GO 功能与 KEGG  通路富集分析。PPI 网络结果表明，TP53、AKT1、JUN、STAT13 和HSP90AA1 等基因可能为药物治疗化疗相关性消化道不良反应的核心靶点基因。KEGG 通路富集结果表明，AGE−RAGE 和 IL−17 等信号通路可能为该复方治疗化疗相关性消化道不良反应的信号通路。结论：该中药复方可能通过精准激活AGE-RAGE 与IL-17 等信号通路，深度介入细胞调控网络。其不仅作用于 TP53，促进细胞正常凋亡与DNA 修复；还调控 AKT1，影响细胞增殖与存活。

关键词:补中益气汤 化疗相关性消化道不良反应 网络药理学 分子对接 作用机制

Exploring the Mechanism of Action of the Traditional Chinese Medicine Formula Buzhong Yiqi Decoction on Chemotherapy-Induced Gastrointestinal Adverse Reactions Based on Network Pharmacology and Molecular Docking

Abstract: To explore the mechanisms of action of Buzhong Yiqi Decoction ((The specific composition of the formula is: Astragalus, Codonopsis, white art, licorice, Angelica, Tangerine peel, Cohosh, Bupleuri, ginger, jujube) in the treatment of chemotherapy-induced gastrointestinal adverse reactions, this study utilized the Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform to identify the chemical constituents of this herbal formula and the relevant target genes associated with chemotherapy-induced gastrointestinal adverse reactions. After obtaining the intersecting target genes for the prevention and treatment of chemotherapy-induced gastrointestinal adverse reactions by this herbal formula, and 229 intersecting target genes were obtained. The PPI network results suggest that TP53,

The regulation of HSP90AA1 maintains protein homeostasis and ensures normal cell function. This

multi-target synergistic effect, thus playing a therapeutic role in chemotherapy-related gastrointestinal adverse reactions.

Keywords:Buzhong Yiqi Decoction, chemotherapy-induced gastrointestinal adverse reactions, network pharmacology, molecular docking, mechanism of action

近年来，全球新发肿瘤患者病例在逐年上升，这一趋势不仅反映了癌症的高发病率，还凸显了癌症作为全球重大公共卫生问题的严重性[1]。尽管医学科技日新月异， 肿瘤的治疗方法也愈加多样化，包括手术、放疗、免疫治疗和靶向治疗等，但化疗目前仍然是最为广泛应用的传统抗肿瘤治疗方法。化疗可通过杀死快速分裂的癌细胞来控制肿瘤的生长和扩散，成为许多肿瘤治疗的主要治疗策略。然而，化疗在杀死癌细胞的同时，也会对正常细胞造成损害，导致一系列副作用。

本研究旨在通过网络药理学和分子对接的方法，探讨补中益气汤减轻化疗相关性消化道不良反应的具体作用机制。网络药理学是一种综合分析方法，可以揭示中药复方的多成分、多靶点和多通路的作用特点[7]。分子对接技术则通过模拟药物与靶点分子的结合模式，为中药的作用机制提供分子水平的解释[8]。本课题的研究结果为对补中益气汤在肿瘤辅助治疗中的应用提供一些理论依据。

1. 材料及方法

1.1 1.1化学成分与靶点的搜集

1.2 本研究利用传统中药系统药理学数据库和分析平台（TCMSP）对中药成分进行了深入分析。研究设定了口服利用度（OB）≥30%和类药性（DL）≥0.18 的筛选标准，以筛选出潜在的药物成分。通过这些成分的MOL.ID 号，在UniProt 数据库中找到了对应的靶点。为确保数据准确性。

1.3 1.2疾病靶点的预测

1.4 深入探讨了与疾病相关的基因和靶点，充分利用了GeneCards和OMIM两个权威数据库。首先，在GeneCards平台中以“Knee osteoarthritis”为关键词进行搜索，下载相关基因列表，并关注“Gene Symbol、Description、Category”三列数据进行初步筛选。随后，转向OMIM数据库，在“Gene Map”页面中输入相同关键词进行检索，并下载结果数据。

1.5 1.3交集靶点的获取

应用 Venny（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/）软件获取中药活性化合物作用靶点与疾病的交集靶点，作为中药复方成分治疗疾病的潜在关键靶点。

1.6 1.4“成分-靶点”网络分析

利用Cytoscape 3.9.2，我们准备好化合物基因的“network”和Type 文件，并导入软件中。通过网络拓扑学分析，我们根据 Degree 值调整靶点视觉属性，如形状、色彩、透明度和尺寸，精心构建出“中药成分-靶点”的网络图，以展示其复杂的交互关系。

2 结果

2.1 补中益气汤的有效成分

通过TCMSP 数据库搜索，从该中药复方中筛选的主要有效活性成分导入

Cytoscape3. 9. 1 软件中，使用 cytoHubba 算法工具对导入数据进行分析，得到排名

前 5 的有效成分为:槲皮素、山柰酚、柚皮素、川陈皮素、β-胡萝卜素等，主要作用

靶点有 290 个。

2.2 补中益气汤治疗化疗相关性消化道不良反应的作用靶点

分别在GeneCards、TTD、DisGeNET、PharmGKB 中输入“化疗相关性消化道不良反应”。见图 1。

图 1 补中益气汤-化疗相关性消化道不良反应交际靶点 Venn 图

2.3 药物-成分-疾病靶点网络的建立

将补中益气汤药物、药物成分、药物-疾病共有靶点导入 Cyto- scape3. 9. 2

软件，绘制“药物-成分-靶点”图，见图 2。

图2 补中益气汤治疗化疗相关性消化道不良反应的“药物－有效成分－靶点－疾

病”网络

2.4 PPI 网络的构建

使用 Cytoscape3. 9. 2 软件中 cytoHubba 算法工具对 PPI 网络进行分析， 得到度( degree)  值大于 35  的综合排名前 10  联系最为密切的靶点:  表皮生长因子受体（EGFR）、丝裂原活化蛋白激酶 1（MAPK1ESR1）、肿瘤坏死因子（T NF）、雌激素受体 1（ESR1）,见图 3。

图３ 补中益气汤治疗化疗相关性消化道不良反应靶点 ＰＰＩ图

2.5 GO 功能分析

将筛选出的 229 个“药物－疾病”交集靶点进行ＧＯ富集,  本次ＧＯ富集分析共显示生物过程（BP）有 4749 条，分子功能（MF）有 647 条，细胞组分（CC）

有 381 条，补中益气汤在BP中发挥重要作用，涉及药物、细胞对化学应激、氧化应激、脂多糖代谢、细菌来源分子的应答、金属离子的反应、活性氧、营养代谢等等方面的生物作用，见图 4。

2.6 KEGG 通路富集分析

图４ ＧＯ 功能富集分析气泡图

本次 KEGG 通路富集分析显示了 256 条通路， 取前 20 个条目进行可视化分析（见图 5）。交集靶点主要富集于：脂质与动脉粥样硬化、糖尿病并发症中的 AGE-RAGE 信号通路、前列腺癌、化学致癌-受体激活、乙型肝炎、流体剪切应力与动脉粥样硬化、胰腺癌、IL-17 信号通路、人巨细胞病毒感染、卡波西肉瘤相关疱疹病毒感染，见图 5。

图 5 KEGG 富集分析气泡图

2.7 补中益气汤有效成分与核心靶点的分子对接结果

对接结果显示，补中益气汤活性成分与化疗相关性消化道不良反应核心靶点的结合能介于-3.2kcal·mol-１与-7.5kcal·mol-１之间(大部分低于-5kcal·mol-１)， 表明补中益气汤活性成分与核心靶点具有较好的结合活性，预测结果比较可靠。对接展示如下（见图 6）.保存结合能较低的药物分子构象，与蛋白分子共同导入pymol 绘制“对接位点图（见图 7）”。结果如下（图 6）：

图 6 热能图

C. quercetin-STAT3图 7 分子对接结合位点

       3 讨论

祖国医学认为，化疗是一种损伤人体包括脾胃的一种治疗方式，化疗之后，脾胃遭受外来之邪侵袭，导致脾胃受损，《黄帝内经》云：“脾胃者，仓廪之官，五味出焉”，若脾胃受损，难以运化水谷，致使胃肠气机失调，饮食难以下咽，时感腹胀痛苦，大便或稀或结，或有恶心呕吐之症，现代医学认为化疗药物不仅靶向癌细胞，同时也影响其他快速分裂的正常细胞，包括胃肠道内壁的细胞。主要的机制为上皮细胞损伤、炎症反应、胃肠道运动障碍等[9]。补中益气汤由黄芪、党参、白术、甘草、当归、陈皮、升麻、柴胡 、生姜、大枣组成，具有补中益气，升阳举陷的作用，现代药理对补中益气汤研究较多，多项研究表明，补中益气汤联合化疗疗法可以明显改善化疗后胃肠道不良反应，安康等[10]发现胃癌术后气虚血瘀证患者采用补中益气汤可以加快胃肠道功能恢复及改善机体营养状况；于涵川等[11]通过动物实验发现，补中益气汤可显著增加脾虚证小鼠粪便样本中AKK菌含量（P<0.01）并降低BU菌含量（P<0.01），从而为补中益气汤改善胃肠道紊乱提供进一步的理论依据；刘凯等[12]发现，补中益气汤可以改善胃癌术后气虚血瘀证患者胃肠道功能,降低胃癌术后腹胀发生率。

GO 和KEGG 富集分析结果表明，多条信号通路可能与化疗相关性消化道不良反应有关，这些通路包括脂质代谢、AGE-RAGE 信号通路、化学致癌受体激活、乙型肝炎、IL-17 信号通路等。目前研究AGE-RAGE 信号通路在糖尿病并发症中起重要作用[25]，AGEs（一种糖基化终产物）通过与其受体RAGE 结合，激活下游信号通路，如NF-κB、MAPK 和JAK/STAT，导致氧化应激和炎症反应的增加[26]。 王安凤等[27]研究表明，化学致癌受体激活通路涉及多种致癌物和受体分子的相互作用

化疗药物通过与受体结合，可能激活AhR 信号通路，导致基因突变和癌症的发生。抑制AhR 信号通路可以减少化学致癌物的致癌作用，从而减轻化疗相关性消化道不良反应。

通过对以上活性成分和信号通路的深入分析，本研究揭示了补中益气汤在减轻化疗相关性消化道不良反应中的潜在作用机制。这为补中益气汤在临床上的应用提供了科学依据，同时也为中药现代化研究提供了新思路。未来的研究应进一步验证这些作用机制，并探讨补中益气汤在不同肿瘤类型和化疗方案中的应用效果，从而更好地服务于肿瘤患者的治疗和康复。

参考文献

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