脓毒性心肌病诊断的研究进展

摘要：脓毒症是一种当机体对感染的反应损伤自身组织时产生的危及生命的疾病，它是全世界重症患者最常见的死亡原因，脓毒症性心肌病（septic cardiomyopathy，SCM）是一种在脓毒症患者中越来越被认可的一过性心功能障碍形式，对患者的预后有影响，但具体发病机制尚不明确，并且没有建立脓毒症心肌病(SCM)的客观定义。本文阐述了SCM相关研究的最新发病机制、诊断方法及具体治疗方案，旨在为SCM的诊断与治疗提供参考依据。

关键词：脓毒血症；脓毒性心肌病；诊断

基金项目：新疆医科大学专项基金项目（项目编号：2022YFY-QKQN-95）

1 病理生理学

SCM诊断的一个主要困难是描述其多种定义。原发性心肌脓毒症的细胞功能障碍可表现为多种方式，包括收缩期或舒张期左心室和/或右心室功能障碍，伴有或不伴有心输出量（CO）和氧输送不足。几种继发于病原体和宿主免疫反应失调的途径被用来解释败血症相关的心肌收缩性变化[1]。病原体相关分子模式（PAMPs），如脂多糖，可被toll样受体识别。内源性损伤相关分子模式（DAMPs）触发的炎症反应，这与心肌功能障碍和器官衰竭相关。适应性免疫介质如白介素-17和干扰素则与更快恢复和更高存活率相关，这些细胞因子之间的不平衡可能加剧心肌功能障碍。

内皮和诱导型一氧化氮合酶在心肌功能障碍中起重要作用。NO可以改变前负荷和后负荷，促进β -肾上腺素能受体的下调，降低肌丝对钙(Ca2+)的反应，增加线粒体通透性。脓毒症中，线粒体功能障碍表现为超微结构异常、氧化磷酸化障碍和线粒体自噬受损，导致线粒体更新不足。氧化应激增加了线粒体钙和游离脂肪酸水平，进一步加剧心肌功能障碍。交感神经过度激活通过心动过速、舒张缩短等反应导致心肌功能障碍，而β受体下调解释了儿茶酚胺的难治性反应。冠状动脉缺血的证据尚不充分，但已观察到冠状动脉微血管功能障碍。肾上腺素能刺激也可能导致SCM，类似Takotsubo综合征的表现。尸检显示90%以上患者有肌细胞溶解、间质纤维化等病理变化，解释了应激性心脏病变。脓毒性内皮功能障碍通过糖萼降解导致微循环灌注不足和心肌水肿。

2 诊断

2.1超声心动图 

超声心动图是目前诊断SCM的金标准。每个血流动力学不稳定的脓毒症病人都应该用重症监护超声心动图床旁进行评估。SCM的主要超声诊断方法如下。

2.1.1左室收缩功能障碍 

左室收缩功能障碍是在SCM的早期研究中观察到的，与左室扩张有关。最初的假设是，可以仅通过观察LVEF下降(LVEF <45%)就可以诊断SCM。床旁的LVEF方便监测，但高度依赖于负荷条件，尤其是后负荷。因此，LVEF不是心肌固有收缩力的敏感指标，而是左室心肌收缩力与左室后负荷相互作用的反映。脓毒症心肌功能的评估必须考虑心室-动脉耦合，脓毒症早期后负荷降低，干扰判断。这种方法需要在用液体扩张和血管活性药物进行初始复苏后重新评估，但SCM需要更早的识别与干预。

2.1.2左室舒张功能障碍

左室舒张功能障碍对ICU脓毒症患者评估很重要，因为它可能导致一些患者出现急性呼吸窘迫，并导致无法脱机。美国超声心动图学会（ASE）和欧洲心血管影像学协会(European Association of Cardiovascular Imaging)于2016年发布的最新建议将LVEF正常患者的舒张功能障碍定义为满足以下两个以上标准:三尖瓣喷流速度>2.8 m/s，左心房容积>34 mL/m2, TDI e′波在侧环<7 cm/s，在间隔环<10 cm/s, e /e′比在侧环>13，在间隔环>15[2]。然而，这些参数并不完全适用于ICU脓毒症患者，使用TDI测量E/A和e /e '仍然是最可靠的方法，因为这些数值相对独立于负荷状态。2016年的建议在62例严重脓毒症或感染性休克患者中，在第1天识别60%的舒张功能不全患者。舒张功能随负荷条件的变化而变化，该参数的评估应与左室充盈压力的评估相结合。此外，与脓毒症和心房颤动相关的心动过速在感染性休克病例中患病率高达42%，发生会加重舒张功能障碍，并可能妨碍将舒张功能不全作为诊断指标[3]。

2.1.3右心功能障碍

脓毒症中右心室功能障碍的发病机制可能是多因素的。低氧血症、高碳酸血症和机械有创通气，特别是在伴有急性呼吸窘迫综合征的情况下可能加剧脓毒症症患者的右心功能障碍，并导致急性右心衰，即使保护性机械通气期间亦然。根据以下ASE标准定义右心功能障碍:三尖瓣环平面收缩偏移(TAPSE) <16 mm，三尖瓣收缩侧环速度(TDI Str '波)<15 cm/s，右心室分数面积变化(FAC) <35%[4]。与左室收缩和舒张功能障碍一样，诊断困难且依赖于诊断技术。RV的形状使得几何评价困难，使用TAPSE或S波评价RV仅限于纵向评价。之前的一项研究将右心衰竭定义为右心室扩张和体循环(中心静脉压≥8mmhg)的结合。根据这一定义，许多右心衰竭患者TAPSE正常。使用斑点跟踪超声（Speckle tracking echography，STE）检测右心室应变可能是一种很有前途的检测右心室功能障碍的工具，但右心室应变与TAPSE或其他用于评估右心室功能的参数之间的相关性是中等的。需要进一步的研究来确定右心室功能障碍是负荷条件异常的结果还是心肌功能障碍的内在原因。

2.1.4组织多普勒显像 

由TDI在二尖瓣环测量的S波确定峰值收缩速度可能比LVEF对负荷条件的依赖性更小。然而对13项评估脓毒症患者的研究的荟萃分析发现，幸存者和非幸存者之间的S '值没有差异[5]。S '的测量受角度依赖的限制，测量是单向和一维的评估。ICU患者体味一般受限，在危重患者中可行性有限。

2.1.5斑点跟踪超声

STE是一种较新的超声心动图方式，用于通过跟踪称为斑点的超声回声来评估左室随时间的变形。全局纵向应变( GLS)表示收缩期与舒张期长度的变化，是衡量左室收缩性的一个很好的替代指标。此外，GLS可能与角度无关，对负荷条件的依赖性较小。典型的GLS值约为20%。使用GLS评估脓毒性休克患者的左室收缩功能，70%的患者检测到心肌收缩力的变化，而使用LVEF评估的患者为32%，这表明GLS可能是一个更敏感的收缩功能障碍指标。值得注意的是，GLS损伤在ICU脓毒性休克患者中比在非脓毒性休克患者中更为普遍。GLS的评估需要良好的图像分辨率和心内膜可视化，以及高帧率，这限制了危重患者在床边测量GLS的能力，其他超声心动图工具也被用于描述脓毒性左室功能障碍，包括心肌表现指数(也称为Tei指数)，它反映了等体积收缩所花费的时间，值越低反映功能越好。二尖瓣环状平面收缩偏移也可能是评估SCM的有前途的工具。

2.2有创血流动力学监测

负荷相关心脏表现(ACP)可以作为SCM的一个有用指标。正常的CO不能排除SCM的可能性，因为降低的全身血管阻力(svr后负荷)可能会错误地升高测量的CO。此外，CO并不一定反映固有的心肌细胞收缩性。ACP的推导计算如下:ACP(%) =实测CO /预测CO × 100%，其中>80%为正常。预测CO作为SVR的函数计算如下:，其中包括测量误差的数学耦合作为极限。一些研究发现，严重脓毒症或感染性休克患者的低ACP与死亡率之间存在关联[6]。心室-动脉耦合是指心肌收缩功能和动脉系统作为两个相互联系的系统相互作用。这可以通过测定左室收缩末期最大弹性（）与左室收缩末期动脉弹性（）的比值来评估，结果为；即使参考方法也是一种带有压力-容积循环的侵入性措施。心室动脉解耦（反映为比例降低）与左室功能受损有关，但研究未能显示脓毒症患者的左室功能与LVEF相关[7]。心室-动脉耦合的评估可能有助于理解收缩性和血管系统之间的相互作用，并指导治疗，但需要进一步的研究。

2.3生物标记物 

血清心脏生物标志物的测量可以补充超声心动图的评估。肌钙蛋白升高在脓毒症和脓毒性休克中很常见，即使没有心肌功能障碍的情况下也可能出现。在危重患者中，无论入院原因如何，肌钙蛋白常常升高。虽然肌钙蛋白检测变得更加敏感，但其与医院死亡率的关联在控制混杂因素后明显减弱。肌钙蛋白升高可能与心肌膜渗漏或细胞因子凋亡有关，也与右心室扩张的严重程度相关。此外，急性肺栓塞和左室舒张功能障碍中也观察到类似关联。肌钙蛋白升高是否与SCM诊断相关仍不明确。需要注意的是，急性肾损伤和慢性肾病也可导致肌钙蛋白水平升高，且不一定与心肌因素有关。肌钙蛋白评估结合心电图有助于排除急性冠状动脉综合征ST段抬高和心肌炎。利钠肽水平在左室或右室壁应激情况下升高，对脓毒症患者具有预后价值，但也与其他疾病有关。总体而言，心脏生物标志物的升高反映了脓毒症患者的疾病严重程度和预后，但它们并非专门用于SCM的诊断。虽然有许多研究提出了其他生物标记物，但目前数据有限或缺乏证据，尚不能作为诊断脓毒性心肌病的方法。

3小结与展望

综上所述，感染性心肌功能障碍在脓毒性休克中很常见，但定义尚不能完全明确。需要进一步的研究来提高我们对SCM病理生理的认识，辨别内源性心肌减少导致灌注不足和器官衰竭的适应机制，快速识别与诊断并评估治疗方法。

参考文献

[1]Hollenberg SM, Singer M. Pathophysiology of sepsis-induced cardiomyopathy. Nat Rev Cardiol. 2021;18(6):424-434. doi:10.1038/s41569-020-00492-2

[2]Nagueh SF, Smiseth OA, Appleton CP, 3rd Byrd BF, Dokainish H, Edvardsen T,et al. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic functionby echocardiography: an Update from the American Society of Echocardiographyand the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J CardiovascImaging 2016;17(12):1321–60.

[3]Seemann A, Boissier F, Razazi K, et al. New-onset supraventricular arrhythmia during septic shock: prevalence, risk factors and prognosis. Ann Intensive Care. 2015;5(1):27.

[4]Rudski LG, Lai WW, Afilalo J, et al. Guidelines for the echocardiographic assessment of the right heart in adults: a report from the American Society of Echocardiography endorsed by the European Association of Echocardiography, a registered branch of the European Society of Cardiology, and the Canadian Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 2010;23(7):685-788.

[5]Sanfilippo F, Huang S, Messina A, et al. Systolic dysfunction as evaluated by tissue Doppler imaging echocardiography and mortality in septic patients: A systematic review and meta-analysis. J Crit Care. 2021;62:256-264.

[6]Chen WY, Zhang ZH, Tao LL, Xu Q, Wei X, Chen MS. Afterload-related cardiac performance identifies cardiac impairment and associates with outcome in patients with septic shock: a retrospective cohort study. J Intensive Care. 2021;9(1):33. Published 2021 Apr 13.

[7]Guarracino F, Ferro B, Morelli A, Bertini P, Baldassarri R, Pinsky MR. Ventriculoarterial decoupling in human septic shock. Crit Care. 2014;18(2):R80. Published 2014 Apr 24.

赵伯智（1998.7-），男，汉，甘肃天水人，在读研究生，研究方向：重症医学

王正凯，新疆医科大学第一附属医院重症医学二科副主任医师，新疆医科大学硕士生导师