舍曲林过量致药物性肝损伤1例

摘要：药物性肝损伤是临床常见的药物不良反应之一，可能由多种药物引起。舍曲林作为一种常用的抗抑郁药，虽然安全性较高，有报道服用时也可能引起药物性肝损伤。本文报道了一例15岁女性因自服舍曲林过量（50mg*14粒）导致药物性肝损伤的病例。患者在家中因家庭纠纷服用过量舍曲林，随后出现谵妄、头晕、恶心、乏力等症状。入院检查发现患者肝功能轻度异常，未见黄疸。通过临床观察与相应检查，最终诊断为舍曲林过量引起的药物性肝损伤。经对症支持治疗后，患者症状逐渐缓解，肝功能基本恢复正常。本文分析了舍曲林过量导致药物性肝损伤的可能机制，并探讨了该类药物中毒的诊断和治疗策略，为类似病例的临床处理提供借鉴。

药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury, DILI），指在药物使用过程中，因药物本身或/及其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤，亦称药物性肝病[1]。临床上可表现为各种急慢性肝病，轻者停药后可自行恢复，重者可能危及生命[2]、需积极治疗、抢救。近年来随着抗抑郁药的广泛应用，药物性肝损伤的发生逐渐引起了临床关注。舍曲林（Sertraline）是一种常用的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），主要用于治疗抑郁症、焦虑症等[3]精神疾病。虽然舍曲林的安全性较好，但在过量服用时，仍然可能引发药物性肝损伤。药物性肝损伤的临床表现多样，包括但不限于恶心、乏力、黄疸等，且其机制复杂[4]，可能与免疫介导、代谢异常或直接毒性等因素相关。本文通过分析一例舍曲林过量导致药物性肝损伤的个案，探讨了该药物的毒副作用及其临床管理，为类似病例的临床诊疗提供参考，并提醒临床医生在使用此类药物时保持警惕。

一、患者病史

患者女性，15岁，因“自服药物11小时余”于6月16日急诊入院。患者因与家人争吵后自服舍曲林（50mg*14粒）后出现谵妄，伴有头晕、恶心、乏力等不适。急诊收住我科。既往史：2019年诊断抑郁状态，间断服用佐匹克隆、舍曲林等药物控制病情。无食物及药物过敏史，无烟酒嗜好。无中草药等药物服用史。入院查体：体温37.4℃，脉搏141次/分，呼吸23次/分，血压118/60mmHg。神情谵妄，皮肤黏膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，双侧瞳孔直径5mm，呼吸促，双飞呼吸音稍粗，未闻及干湿性啰音，心律齐，未闻及病理性杂音，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及。四肢可见轻微震颤，余查体未见异常。

二、临床检查

入院当天完善检查：总胆红素(TBil)4.80 μmol / L,丙氨酸氨基转移酶(ALT)8.82 U/ L，天冬氨酸氨基转移酶(AST)17.56 U/ L, γ-谷氨酰转移酶 ( GGT) 10.44U/ L, 碱性磷酸酶 ( ALP) 68.93 U/ L，尿素(BUN)，3.52 mmol/ L，肌酐(Cr)55.15 μmol/ L,白蛋白46.70g/l。

三、治疗措施

治疗上予奥美拉唑40mg一日一次 静滴抑酸护胃，谷胱甘肽1.8g 一日一次 静滴保肝，乳果糖口服液15ml 一日三次 口服导泻等对症治疗。24小时后复查肝功能较前明显升高（见表1），加用异甘草酸镁注射液200mg 一日一次 静滴加强保肝治疗。入院第3天转氨酶达峰值（见表1），后动态监测肝功能转氨酶逐渐降低，至入院第8天，AST恢复正常，ALT141.84 U/L，因患者要求自动出院，故予报出院。出院4天后复查转氨酶继续降低。此后未再次遵医嘱复诊。

四、舍曲林的代谢特点及其可能引起肝损伤的机制

舍曲林通过肝脏的细胞色素P450酶系（CYP450）代谢，主要经过CYP3A4和CYP2C19转化为其代谢产物。研究发现，舍曲林及其代谢产物在过量服用时可能对肝脏细胞造成直接损伤[5]。过量服用可能导致药物浓度超出肝脏解毒的代谢能力，进而使药物或其代谢产物在体内蓄积，对肝脏细胞造成氧化应激和损伤。

2.免疫介导的肝损伤

药物性肝损伤的机制中，免疫介导的肝损伤在许多药物引发的肝损伤中扮演着重要角色。舍曲林过量引发的肝损伤可能通过激活免疫系统。T细胞介导的免疫反应，引起肝细胞的细胞毒性损伤。在一些易感个体中，舍曲林及其代谢产物可能作为新抗原与肝细胞表面的蛋白质结合，激活免疫反应，导致肝细胞的免疫损伤。

3.氧化应激与细胞凋亡

舍曲林的代谢产物可能通过生成自由基导致氧化应激。肝脏是体内主要的解毒器官，氧化应激在肝脏损伤中起着至关重要的作用。过量服用舍曲林时，药物及其代谢产物在肝脏内积累，导致肝脏细胞内的自由基增加，引起脂质过氧化和肝细胞膜的破坏。氧化应激进一步触发肝细胞的凋亡和坏死，导致肝功能的异[6]。

4.肝脏代谢酶的抑制或诱导作用

舍曲林过量可能通过抑制肝脏代谢酶，尤其是细胞色素P450酶系统中的CYP2C19和CYP3A4，干扰其他药物的代谢，增加药物在体内的半衰期，从而加剧其毒性作用。此外，舍曲林本身或其代谢产物也可能通过诱导其他酶的表达，增加肝脏负担，最终导致肝损伤。

5.肝脏损伤的临床表现 

在本例中，患者自服舍曲林过量后出现了谵妄、头晕、恶心、乏力等症状，这些症状与药物引起的急性肝损伤一致。肝功能异常的表现为转氨酶水平的升高，但未见明显的黄疸，这表明该患者为轻度药物性肝损伤，未引起明显的胆汁淤积。通过保肝等支持性治疗，患者肝功能恢复正常，这表明该类药物性肝损伤在早期得到有效管理时通常预后较好。虽然舍曲林为常用的抗抑郁药，且其在临床上的安全性较高，但在某些特殊情况下（如过量服用、药物相互作用、个体差异等），仍可能导致严重的药物性肝损伤。因此，临床医生在使用舍曲林时应关注患者的肝功能状况，应格外小心，并避免使用过高的剂量。同时，加强患者的心理疏导，减少过量服药的风险。

五、讨论

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由化学药品、生物制品、中成药等处方药或非处方管理的药品、保健品等产品或其代谢产物、辅料等所导致的肝损伤。我国药物性肝损伤发病率逐年升高。我国一项多中心研究显示，在药物性肝损伤中，以中药、草药及膳食补充剂以及抗结核药物是导致 DILI 的主要药物，而精神药物在其中占比4.9%[7]。常见可导致药物性肝损伤的精神药物包括奈法唑酮、曲唑酮、度洛西汀、文拉法辛、米氮平、舍曲林、西酞普兰等。舍曲林作为一种广泛用于治疗抑郁症的药物，主要药理作用是阻断血小板对5-羟色胺的再摄取，其代谢途径主要通过肝脏代谢。治疗抑郁症的通常剂量为每日50mg。可根据治疗反应逐渐增加至最大剂量200mg每日。本例患者单次服用量达700mg，超过正常最大服用量3.5倍。入院除外酒精性肝病、病毒性肝炎，且该患者入院当天肝功能、凝血功能、白蛋白等各项检查均未见异常，腹部B超检查未见异常。入院24小时内出现以AST、ALT、GGT升高为主要表现的肝功能异常，符合急性肝损伤。急性肝损伤是临床上DILI的最常见形式，肝损伤在用药开始后短时间内突然发生，通常是在大剂量单次暴露或剂量增加后发生，血清谷丙转氨酶上升至高值，而碱性磷酸酶水平略微升高。根据RUCAM因果关系评估量表，舍曲林与肝损伤因果关系评估得分为7分（很可能）。计算R值＜2，考虑该患者可能为使用舍曲林所致的DILI，胆汁淤积型，严重程度1 级。多项临床研究报告了舍曲林的肝脏副作用[8-9]。

在舍曲林诱发肝毒性的病例报告中，大多数患者的肝酶恢复正常，肝毒性的临床症状也有所改善，但也有患者在停药后死亡。舍曲林的半衰期为 26 小时，会经过广泛的首次代谢（通过 CYP450 2D6），产生活性代谢产物 N-去甲舍曲林，半衰期为 62-104 小时。Mansour等研究表明患者长期服用舍曲林可能会因药物和脂肪酸代谢能力下降而面临肝中毒风险[10]。

舍曲林可能通过诱导细胞系凋亡及内质网应激，进一步影响肝细胞的功能，特别是在肝脏的线粒体功能受到损害时，可能加重肝脏毒性。长期使用舍曲林的患者，由于脂肪酸代谢能力的下降，面临更高的肝毒性风险，特别是当存在慢性肝病或肝功能损害时，药物的清除率显著下降[7]。与无肝功能损害的年龄匹配者相比，慢性轻度肝功能损害者的舍曲林清除率较低，增加了药物在体内的蓄积，从而进一步增加了药物相关肝损伤的发生率。

六、结论

基于此患者的病例，我们可以得出几个关键的结论和临床启示。①舍曲林作为一种广泛使用的抗抑郁药物，虽然在大多数患者中安全性良好，但其潜在的肝毒性，尤其是在长期使用或者合并肝脏功能不全的患者中，仍然需要引起高度重视。本病例的患者因过量服用舍曲林而引发了明显的肝功能损害，这表明即使是正常剂量使用舍曲林的患者，也可能面临肝脏不良反应的风险。②本病例还突出了患者自我调节药物剂量的情况下药物过量使用的风险。舍曲林的半衰期较长，药物在体内的蓄积可能导致肝脏负担加重，进而引发毒性反应。因此，在临床治疗中，应特别注意药物剂量的管理，避免患者出现因过量使用导致的肝脏损害。

然而尽管该患者在停药后肝功能有所恢复，但肝损伤的恢复速度和程度可能与患者的个体差异（如年龄、肝脏功能基础状态等）密切相关。这也表明，临床医生在处理舍曲林或类似药物的使用时，必须根据患者的具体情况进行个体化调整，尤其是在有肝病史或其他代谢问题的患者中。④对于长期使用舍曲林的患者，特别是合并肝功能异常的患者，定期监测肝功能，及时发现药物引发的肝损伤，能够有效避免严重的不良反应。

因此，未来的临床实践中应加强对这类患者的肝功能监测，并在发现肝功能异常时及时调整治疗方案，以减轻药物对肝脏的毒性作用。

参考文献

[1] 中国医药生物技术协会药物性肝损伤防治技术专业委员会,中华医学会肝病学分会药物性肝病学组. 中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）[J]. 中华肝脏病杂志,2023,31(04)：355-384.

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[3]李彩萍.药物性肝损伤作用机制的研究进展[J].中国药物与临床,2023,23(06):405-408.

[4]买淑霞,刘俊梅,费平霞.药物性肝损伤的临床特点及相关药物分析[J].临床合理用药,2023,16(16):26-29.

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[9]Park SH, Ishino R. Liver injury associated with antidepressants. Curr Drug Saf. 2013;8(3):207-223.

[10]Almansour MI, Jarrar YB, Jarrar BM. In vivo investigation on the chronic hepatotoxicity induced by sertraline. Environ Toxicol Pharmacol. 2018;61:107-115. doi:10.1016/j.etap.2018.05.021