甲磺酸萘莫司他在连续性肾脏替代治疗中的应用进展

摘要：随着医学发展，连续性肾脏替代治疗已经从替代功能受损的肾脏扩展到各种常见危重疾病的救治。安全有效的抗凝剂是CRRT成功的先决条件。管路凝血将导致患者失血或溶血，同时激活患者体内凝血反应，增加患者出血风险。因此，选择合适的抗凝剂至关重要。甲磺酸萘莫司他是一种广谱的丝氨酸蛋白酶抑制剂，它经肝脏和血液代谢，体内清除率高、半衰期短（约8min），从而能保证体外循环管路中处于高浓度达到抗凝目的，而体内处于低浓度不增加出血的风险，是一种疗效好、安全性高的抗凝剂。本文就甲磺酸萘莫司他在CRRT中的应用进展作简要综述。

关键词：甲磺酸萘莫司他；连续性肾脏替代治疗；应用；进展 

1.引言

连续性肾脏替代疗法已成为急性肾损伤危重患者，特别是血流动力学不稳定患者及水负荷过重、严重代谢紊乱和急性药物中毒等患者的首选透析方式【1】。CRRT的工作机制主要依赖于血液透析、血液滤过和血液透析滤过三种模式的结合，通过半透膜实现溶质的扩散和对流清除。这种治疗方法的设备组成包括血泵、滤器、透析液和置换液系统，以及监测和控制装置，确保治疗的安全性和有效性【1】。CRRT中的血液过滤器通过模拟哺乳动物肾小球的对流清除机制，更加贴合健康生理，能有效清除代谢产物和有害生物活性物质、提高血流动力学的稳定性、保持水、电解质及酸碱度的平衡、维持和调节机体内环境的稳定，从而促进患者肾功能的恢复【2】。临床上 50%的重症监护病房 患者可能会发生AKI，其中20% 的患者需接受CRRT治疗，但CRRT的一个主要局限是需要持续抗凝以防止体外管路凝血【4】。普通肝素是CRRT中最常用的抗凝剂，但它常常会增加有害并发症的风险，最常见的是血小板减少和出血【1】。已出现或有出血风险的危重症患者不能给予全身肝素抗凝，尽管高危出血患者可接受无抗凝剂治疗的CRRT，但部分患者在没有抗凝剂治疗的情况下出现管路凝血【1】。因此，CRRT需要持续抗凝以防止体外循环凝血，理想的抗凝剂是保证CRRT顺利实施的重要前提条件【1】。理想的抗凝剂应具有良好的抗血栓活性、较短的半衰期、易逆转性和较少的出血并发症【2】。目前，肝素仍是体外循环血液净化系统治疗中最常用的抗凝剂之一，肝素的抗凝活性依赖于抗凝血酶-Ⅲ，可导致出现肝素诱导的血小板减少症，大约4%~25%的病人使用肝素后有出血的风险，因此,HP并非是完美的抗凝方案【3】。《2012改善全球肾脏病预后（KDIGO）临床实践指南》推荐对有出血倾向的急性肾损伤患者使用枸橼酸局部抗凝，虽然枸橼酸能有效降低患者的出血风险，但也有潜在的不良反应，包括导致低钙血症、乳酸酸中毒、碱中毒、高钠血症等【4】。同时，肿瘤患者的抵抗力、耐受性较差，且多合并多种慢性疾病、多脏器功能不全，抗凝治疗更容易引起出血风险及其他不良反应发生。因此，本文就甲磺酸萘莫司他在CRRT中的应用进展予以综述。

2.甲磺酸萘莫司他

2.1甲磺酸萘莫司他的作用机制

甲磺酸萘莫司他 的化学名称为6-脒基-2-萘基-4-胍基苯甲酸酯二甲磺酸盐【5】。注射用NM是相对分子质量为 539.58 的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其作用机制不依赖抗凝血酶，而且对凝血因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅻa 等均有抑制作用，还可抑制补体和血小板的活化【3-6】。血液中的NM主要由肝脏生成的羧酸酯酶快速降解，也可通过血液透析或滤过被清除，因此，它的主要代谢途径为肝脏和血液【5】。NM在血液中半衰期仅为8min，40%可被透析清除。由于其代谢迅速且可被透析器部分清除，类似局部抗凝的作用减少了患者的出血风险【3】。所以认为NM能够在体外循环管路中发挥很好的抗凝作用【3,5】。在临床实践中,发现肾脏替代治疗体外循环通路采用NM抗凝能明显减少出血等并发症的发生，同时能降低患者的血清肌酐和尿素氮水平，此外，NM还延长了滤器的使用寿命【6】。NM具有多靶位抗凝、多通道代谢、半衰期短等多重优势，对于易出血的危重病人和肿瘤病人，使用NM抗凝可将出血并发症的发生率从肝素的67%降至4%，鉴于上述情况，NM于1989年在日本上市，用于CRRT病人的抗凝，尤其是出血风险较高者【10】。在日本的ICU中，CRRT最常用的抗凝剂是NM，其比例达到了85%，远高于UFH(11.5%)【7】。此外，NM还用于治疗DIC，还具有抗病毒、抗肿瘤、神经保护等作用【6，11】。

最初，NM不是作为市售的抗凝剂，而是一种作为治疗胰腺炎的药物【8】。20世纪80年代，人们认为胰腺炎的发病机制是由胰腺细胞中的胰酶活化引起的，其起因是胰蛋白酶原活化并渗入血液，所以开发了对胰蛋白酶、磷脂酶A2、弹性蛋白酶等胰腺蛋白水解酶具有强效抑制活性的蛋白水解酶抑制剂【11】。NM是甲磺酸加贝酯的改良型，作为一种对蛋白水解酶具有广泛治疗效果的胰腺炎药物备受关注【9】。与此同时，这些蛋白水解酶抑制剂在开发阶段就被发现对凝血酶、溶菌酶和其他凝血相关物质也有抑制作用，并作为体外循环中的弥散性血管内凝血治疗剂和抗凝剂而受到关注【8-9】。NM 的抗凝活性是GM的100倍，具有强效抗纤维蛋白溶解活性，因此作为一种出血并发症较少的抗凝剂于1989年在日本上市【10】。

2.2甲磺酸萘莫司他的药理作用

    NM的药理作用不仅限于抗凝血，还包括抗炎和抗病毒等多方面的潜在应用。在抗凝方面，NM通过抑制凝血酶和纤溶酶的活性，减少血栓形成，降低出血风险【12】。其短半衰期和快速代谢特性使其在需要快速调节抗凝状态的临床中具有优势【13】。NM在体内主要通过肝脏代谢，代谢产物通过肾脏排泄，这一代谢途径确保了其在体内的快速清除，减少了药物蓄积的风险【14】。NM在抗炎方面的作用也备受关注。NM能够抑制由丝氨酸蛋白酶介导的炎症信号通路，减少炎症因子的释放，从而发挥抗炎作用【15】。这一特性使其在治疗脊髓损伤等炎症相关疾病中显示出潜在的应用价值。NM通过抑制凝血酶和类胰蛋白酶的活性，减少炎症细胞的浸润和炎症介质的释放，进而减轻组织损伤和炎症反应。在抗病毒方面，NM的作用机制涉及抑制病毒复制所需的蛋白酶活性，从而阻止病毒的增殖和传播。特别是在新型冠状病毒肺炎疫情期间，NM被认为可能通过抑制病毒相关蛋白酶的活性，发挥一定的抗病毒作用【11】。这种多靶点的作用机制使NM在多种疾病的治疗中具有广泛的应用潜力。NM的药代动力学特征也为其临床应用提供了重要依据。其迅速起效和短半衰期的特性使其适合用于需要快速调节药物浓度的治疗方案中。通过LC-MS/MS法的研究，NM的代谢产物在体内的浓度和分布得到了精确测定，为其安全性和有效性提供了数据支持【14】。总之，NM作为一种多功能的丝氨酸蛋白酶抑制剂，在抗凝、抗炎和抗病毒等方面展现出广泛的药理作用。其独特的化学结构和代谢特性使其在临床应用中具有显著的优势。

2.3甲磺酸萘莫司他的优势

    ①出血风险低：研究表明，与肝素相比，在重症或易出血的术后患者中，使用NM的出血并发症发生率明显降低。②多靶点抗凝效应：NM作用于凝血酶、Ⅶa、Ⅹa和Ⅻa等关键凝血因子，具有多靶点抗凝效应。③体外局部抗凝特性：NM在体外循环中注入血液后即开始降解，少量进入体内后则通过肝脏和血液快速降解，半衰期仅5~8分钟，对体内凝血功能影响较小，因而具有体外局部抗凝特性。④适用于高出血风险患者：对于有出血风险、有肝素或低分子肝素抗凝禁忌证以及枸橼酸钠代谢受损的患者，NM作为CRRT的抗凝剂是安全的，且效果良好【27】。⑤药代动力学独特：NM的分子量小，可以被患者肝脏的羧酸酯酶降解，对凝血功能无影响，且能通过透析或过滤将其清除，从而能够在体外循环中抗凝血，并在体内迅速失活。⑥广谱丝氨酸蛋白酶抑制剂：NM是一种广谱丝氨酸蛋白酶抑制剂，对多种丝氨酸蛋白酶如尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)、muPA、FXIa、FXIIa和基质蛋白酶等活性具有抑制作用。⑦延长滤器寿命：与肝素、枸橼酸钠相比，NM能显著延长滤器寿命【29】。⑧抗纤溶活性：NM不仅具有抗凝作用，还具有抗纤溶活性，这为其在CRRT中的应用提供了额外的优势。综上所述，NM因其独特的药理作用和药代动力学特性，在减少出血风险、多靶点抗凝效应、体外局部抗凝特性等方面表现出明显优势，尤其适用于有出血风险的患者【4-15】。

2.3甲磺酸萘莫司他的不良反应

尽管NM在CRRT抗凝的应用显示出良好的安全性，但仍需警惕其潜在的不良反应。研究表明，2004～2019年，共有2008例NM引起的不良反应，其中 1072例（53.4%）为过敏反应，45例（2.2%）为白细胞增多/减少或血小板增多/减少，43例（2.1%）为发热【15】。所以，过敏反应是NM最常见的不良反应之一。此外，NM还可以导致的不良反应还有高钾、粒细胞缺乏症等【16】。除此之外，NM在高乳酸血症患者中的应用也需谨慎，尽管其在大多数情况下表现出良好的耐受性，但仍需进一步研究以明确其在不同病理状态下的安全性【17】。有研究表明，尽管部分患者在血液透析期间过敏测试结果为阴性，其实也可能经历了危及生命的过敏性休克，所以，再次证明NM导致的过敏在血液透析期间是一种罕见但危及生命的并发症，所以密切监测使用NM作为抗凝剂过程中有无过敏反应至关重要【18】。综上所述，应该密切监测在使用NM作为抗凝剂的CRRT过程中患者的生命体征、电解质、血细胞计数等，一旦出现不良反应，应立即停药并给予对症支持治疗【19】。

3．NM在CRRT中的应用效果评价

   NM在CRRT中的临床疗效已通过多项研究得到验证。研究表明，NM在改善患者预后方面具有显著效果。对于脓毒症合并急性肾损伤（AKI）的患者，NM的应用显著延长了滤器的使用寿命，减少了滤器更换的频率，这对于提高CRRT的治疗效率和患者的生存率至关重要【20】。在一项研究中，NM组患者的滤器寿命显著长于未使用抗凝剂的对照组，显示出NM在延长滤器使用时间方面的优势【20】。此外，在减少出血风险方面，NM的表现同样突出。与传统的肝素相比，NM在高出血风险患者中显示出更低的不良反应发生率【28】。研究指出，NM组患者在CRRT期间的出血事件显著少于肝素组，这表明NM在高风险患者中的安全性更高【21】。NM在体外抗凝过程中对活化部分凝血活酶时间（APTT）的影响较小，进一步降低了出血风险【22】。NM在提高滤器使用寿命方面的效果也得到了多项研究的支持【27】。在一项多中心随机对照研究中，NM组的抗凝有效率与肝素组相当，但NM对活化凝血时间（ACT）的影响较小，从而显示出更好的抗凝效果和滤器保护作用【23】。NM在维持性血液透析中的应用研究也表明，其能够有效延长滤器的使用寿命，减少滤器更换频率，从而提高CRRT的整体效率【22】。在脓毒症患者的CRRT治疗中，NM的应用不仅提高了滤器的使用寿命，还显著改善了患者的炎症状态【21】。同时有研究显示，NM能够有效降低患者的白细胞介素-6（IL-6）水平，缩短降钙素原（PCT）恢复正常的时间，这对于改善患者的预后具有重要意义【24】。NM在CRRT中的应用还表现出良好的经济效益，减少了滤器的使用数量和相关费用【21】。NM在CRRT中的临床应用展现出显著的疗效，尤其在改善患者预后、减少出血风险和提高滤器使用寿命方面具有明显优势【26】。这些研究结果为NM在CRRT中的广泛应用提供了有力的支持【25】。

4．其他治疗模式应用NM抗凝

4.1肝衰竭人工肝治疗应用NM抗凝

肝衰竭是由多种因素引起的严重肝脏损害，临床上分为4类：急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭，其中以ALF和ACLF较为常见【30】。人工肝支持系统是暂时替代肝脏部分功能的体外支持系统，能够清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件【30】。肝衰竭患者常伴有明显凝血功能异常，如：APTT、PT延长，血浆FIB含量降低，Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等凝血因子明显减少，同时还可出现抗凝血酶、PC和PS等抗凝血因子降低，因此,人工肝治疗尤其是合并有出血倾向时，抗凝方案的选择应评估出血风险，选择小剂量肝素、小剂量低分子肝素、RCA或NM等抗凝剂。AT低下者慎用肝素和低分子肝素【14】。

4.2 TPE治疗应用NM抗凝

治疗性血浆置换（TPE）是一种常见的血液净化方法，通过对患者血液采取血细胞分离机处理，将其病理性血浆与血液中的其他成分分离，并使用置换液置换病理性血浆的临床治疗技术，从而清除各类有害成分再进行回输即可快速减轻病理损伤，并达到清除体内致病物的目的。

4.3其他治疗模式应用NM抗凝

临床上可通过PC、PS、抗磷脂抗体、狼疮抗凝物甚至基因检测等手段筛查处于高凝状态的遗传性或获得性易栓症患者，对存在高凝倾向的患者接受CRRT时可适当增加抗凝剂的剂量，并加强抗凝剂相关凝血指标的监测，所以NM可用作多种治疗模式下的体外抗凝剂。但目前，尚缺少NM抗凝应用于双重血浆分子吸附系统、体外二氧化碳清除的新近文献，相关研究仍有待进一步探索。

5．小结 

NM在CRRT中的应用研究显示出其在提升疗效和安全性方面的显著贡献。NM通过抑制凝血酶和纤溶酶的活性，有效减少血栓形成，延长滤器使用寿命，并降低出血风险【11】。但是，关于CRRT治疗期间NM抗凝的基本处方、有效剂量和监测方法，目前尚缺乏共识；NM抗凝是否优于RCA和UFH等抗凝剂，需要高质量的临床试验进行检验【7】。

6．展望 

NM 的开发已有30年的历史，但2012年改善全球肾脏病预后组织指定的急性肾损伤指南建议将RCA作为抗凝剂用于出血高风险患者的 CRRT 治疗【4】。在欧美，即使是出血风险极低的治疗，也推荐使用RCA，因为过滤器的使用寿命长且安全。尽管NM在日本已使用了近30年，但在使用RCA方面仍缺乏经验【8】。若要证实NM是否超越RCA的抗凝效果，需要对RCA进行随机对照试验，以确认NM的抗凝效果优于RCA。但不能否认NM在CRRT中的应用研究显示出其在提升疗效和安全性方面的显著贡献，因此，NM展现出作为CRRT治疗中体外抗凝剂的无限潜力。

参考文献：

【1】 See E, Ronco C, Bellomo R. The future of continuous renal replacement therapy. Semin Dial. 2021 Nov;34(6):576-585. doi: 10.1111/sdi.12961. Epub 2021 Feb 20. PMID: 33609407.

【2】 Baek NN, Jang HR, Huh W, Kim YG, Kim DJ, Oh HY, Lee JE. The role of nafamostat mesylate in continuous renal replacement therapy among patients at high risk of bleeding. Ren Fail. 2012;34(3):279-85. doi: 10.3109/0886022X.2011.647293. Epub 2012 Jan 17. PMID: 22251267.

【3】 Liu D, Zhao J, Xia H, Dong S, Yan S, Zhuang Y, Chen Y, Peng H. Nafamostat mesylate versus regional citrate anticoagulation for continuous renal replacement therapy in patients at high risk of bleeding: a retrospective single-center study. Eur J Med Res. 2024 Jan 20;29(1):72. doi: 10.1186/s40001-024-01660-7. PMID: 38245802; PMCID: PMC10799389.

【4】 张育安，张颜，吴成云,等. 甲磺酸萘莫司他对连续性血液净化的抗凝效果及安全性研究. 国际泌尿系统杂志，2024，44(03):393-398. DOI:10.3760/cma.j.cn431460-20221108-00099

【5】 杜然,曾光. 枸橼酸抗凝对行CRRT治疗的肾衰竭患者凝血指标及肝、肾功能的影响[J]. 国际检验医学杂志,2020,41(14):1717-1719,1724. DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2020.14.014.

【6】 张艳,殷娜,丁皓姝.甲磺酸萘莫司他抗凝对外科重症监护病房患者连续性肾脏替代治疗有效性及安全性回顾性研究[J].世界临床药物,2022,43(09):1148-1153.DOI:10.13683/j.wph.2022.09.012.

【7】 杨松涛,丁秋玲,李斌,等.不同抗凝技术在危重症患者实施连续性肾脏替代治疗中的应用比较[J].中日友好医院学报,2014,28(04):208-211.

【8】 北村伸哉,张凌.甲磺酸萘莫司他在连续性肾脏替代治疗中的抗凝应用[J].华西医学,2018,33(07):801-805.

【9】 Willers A, Arens J, Mariani S, Pels H, Maessen JG, Hackeng TM, Lorusso R, Swol J. New Trends, Advantages and Disadvantages in Anticoagulation and Coating Methods Used in Extracorporeal ife Support Devices. Membranes (Basel). 2021 Aug 12;11(8):617. doi: 10.3390/membranes11080617. PMID: 34436380; PMCID: PMC8399034.

【10】 Hwang S D, Hyun Y K, Moon S J, et al. Nafamostat mesilate for anticoagulation in continuous renal replacement therapy[J]. The International journal of artificial organs, 2013, 36(3): 208-216.

【11】 刘志艳,向倩,崔一民.甲磺酸萘莫司他临床应用的研究现状[J].中国临床药理学杂志,2020,36(15):2368-2372.DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2020.15.059.

【12】 庞韦,葛勤敏.1例甲磺酸萘莫司他在低分子肝素诱发血小板减少症应用并文献复习[J].世界临床药物,2023,44(10):1090-1093.DOI:10.13683/j.wph.2023.10.012.

【13】 黄姗珊,魏洪福,王寒雪,等.甲磺酸萘莫司他的合成及药理作用研究进展[J].化工时刊,2023,37(02):45-48.DOI:10.16597/j.cnki.issn.1002-154x.2023.02.012.

【14】 赵煜松,曾海霞,孙卓.LC-MS/MS法测定甲磺酸萘莫司他有关物质[J].智慧健康,2021,7(01):116-118+121.DOI:10.19335/j.cnki.2096-1219.2021.01.043.

【15】 Na K R, Choi H, Jeong J Y, et al. Nafamostat Mesilate Attenuates Ischemia-Reperfusion–Induced Renal Injury[C]//Transplantation Proceedings. Elsevier, 2016, 48(6): 2192-2199.

【16】 Maruyama Y, Yoshida H, Uchino S, et al. Nafamostat mesilate as an anticoagulant during continuous veno-venous hemodialysis: a three-year retrospective cohort study[J]. The International journal of artificial organs, 2011, 34(7): 571-576.

【17】 Nakamura Y, Tada K, Matsuta M, et al. Anaphylactic reactions caused by nafamostat mesylate during hemodialysis before surgery for carpal tunnel syndrome[J]. Case Reports in Nephrology, 2021, 2021(1): 1148156.

【18】 Kim J H, Park J Y, Jang S H, et al. Fatal anaphylaxis due to nafamostat mesylate during hemodialysis[J]. Allergy, Asthma & Immunology Research, 2021, 13(3): 517.

【19】 Shioya N, Inoue N, Sato H, et al. Cardiopulmonary arrest caused by nafamostat mesylate during hemodialysis[J]. Clinical Case Reports, 2022, 10(7): e6140.

【20】 朱倩莹,程立新,黄兰,等.甲磺酸萘莫司他体外抗凝在脓毒症合并急性肾损伤患者连续性肾脏替代治疗中的应用评价[J].华西医学,2023,38(05):718-723.

【21】 俞振飞.脓毒性AKI患者CRRT使用甲磺酸萘莫司他与普通肝素抗凝的疗效及安全性评价[D].浙江中医药大学,2024.DOI:10.27465/d.cnki.gzzyc.2024.000170.

【22】 卞志翔,苏晓璇,汪想想,等.甲磺酸萘莫司他抗凝在维持性血液透析中的效果研究[J].世界临床药物,2023,44(06):599-603.DOI:10.13683/j.wph.2023.06.014.

【23】 庄冰,叶红,曹红娣,等.注射用甲磺酸萘莫司他用于血液透析抗凝治疗的多中心随机对照研究[J].中国血液净化,2022,21(10):739-743.

【24】 赵敏敏,李长秀,高菲.萘莫司他与枸橼酸钠抗凝在脓毒症患者连续性肾脏替代治疗中的应用分析[J].中国处方药,2024,22(09):122-127.

【25】 池湘江,张玲雅,陈建萍等.连续性肾脏代替治疗中不同抗凝剂的抗凝效果及安全性分析[J].医疗装备,2023,36(18):162-164

【26】 Tandukar S, Palevsky PM. Continuous Renal Replacement Therapy: Who, When, Why, and How. Chest. 2019 Mar;155(3):626-638. doi: 10.1016/j.chest.2018.09.004. Epub 2018 Sep 25. PMID: 30266628; PMCID: PMC6435902.

【27】 Zhang W, Bai M, Yu Y, Chen X, Zhao L, Chen X. Continuous renal replacement therapy without anticoagulation in critically ill patients at high risk of bleeding: A systematic review and meta-analysis. Semin Dial. 2021 May;34(3):196-208. doi: 10.1111/sdi.12946. Epub 2021 Jan 5. PMID: 33400846.

【28】 Legrand M, Tolwani A. Anticoagulation strategies in continuous renal replacement therapy. Semin Dial. 2021 Nov;34(6):416-422. doi: 10.1111/sdi.12959. Epub 2021 Mar 8. PMID: 33684244.

【29】 Miyaji M J, Ide K, Takashima K, et al. Comparison of nafamostat mesilate to citrate anticoagulation in pediatric continuous kidney replacement therapy[J]. Pediatric Nephrology, 2022, 37(11): 2733-2742.

【30】 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组，中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝专家委员会，国家感染性疾病临床医学研究中心,等. 人工肝血液净化系统治疗指南（2023年版）. 中华临床感染病杂志，2023，16(06):401-411. DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2023.06.001