ASGR1受体在降胆固醇机制中的核心作用及疾病关联研究

摘要：胆固醇稳态对于维持细胞功能和整体健康至关重要，其失调会导致高胆固醇血症、心血管疾病、胆结石和神经退行性疾病等，而ASGR1受体作为一种肝脏特异性清除受体，其通过介导富含胆固醇脂蛋白的内吞和溶酶体降解，在维持胆固醇稳态中发挥关键作用，ASGR1功能异常与高胆固醇血症、动脉粥样硬化和非酒精性脂肪性肝病等疾病密切相关。

关键词：ASGR1；胆固醇稳态；脂蛋白代谢；疾病关联；

高胆固醇血症是心血管疾病（CVD）的主要危险因素，其发病机制涉及基因、环境和生活方式因素的复杂相互作用，包括LDL胆固醇水平的升高。尽管他汀类药物作为一线降脂治疗药物已得到广泛的应用，但仍有相当一部分患者无法达到理想的血脂控制目标，甚至出现药物不耐受性等副作用，因此探索新的降脂靶点和治疗策略至关重要。

1. 胆固醇稳态的重要性及其失调导致的相关疾病

胆固醇是一种至关重要的脂质分子，在细胞膜完整性维持、激素及维生素D合成、以及胆汁酸生成中发挥着核心作用。机体通过精细调控胆固醇的摄入、合成、酯化、转运和排泄等环节，以维持胆固醇水平在适宜范围内，确保细胞和机体功能的正常运行[1]。低密度脂蛋白（LDL）负责将胆固醇从肝脏转运到外周组织，而高密度脂蛋白（HDL）则负责将多余的胆固醇从外周组织转运回肝脏进行代谢和排泄[2]，这一过程被称为胆固醇的逆向转运。膳食胆固醇的吸收、肝脏胆固醇的合成以及细胞内胆固醇的酯化和储存的过程也受到严格的调控，以维持其细胞内胆固醇水平的稳定，这种调控网络对于细胞和机体的正常功能至关重要。

当胆固醇稳态被打破就会引发一系列的健康问题，最常见的情况是高胆固醇血症，它主要由LDL胆固醇水平的升高所引起的，并逐渐发展成为心血管疾病（CVD）的主要危险因素[3]，过量的LDL胆固醇会在其动脉壁上进行积聚，进而形成动脉粥样硬化斑块，使血管变窄变硬，最终导致血流的受阻，进而引发一系列心绞痛、心肌梗死、中风和外周动脉疾病的心血管疾病，家族性高胆固醇血症是一种遗传性疾病[4]，患者由于基因缺陷导致LDL受体功能障碍和缺失，从而引发严重的LDL胆固醇升高，即使在儿童时期也会出现早发性心血管疾病。除了心血管疾病，胆固醇稳态失调还与其他疾病相关，胆固醇是胆结石形成的重要成分，胆固醇水平过高会增加胆结石的风险，此外阿尔茨海默病等某些神经退行性疾病也与胆固醇代谢紊乱有关，有研究表明脑内胆固醇稳态的失衡会促进β-淀粉样蛋白的沉积，从而加速阿尔茨海默病的进展[5]，另一方面胆固醇水平过低也会导致其健康问题。胆固醇是细胞膜的重要组成部分，过低的胆固醇水平会影响细胞膜的稳定性和功能，此外胆固醇是合成激素和维生素D的原料，胆固醇缺乏会导致激素水平紊乱和维生素D缺乏，从而影响人体的骨骼健康、免疫功能和神经系统发育。因此维持胆固醇稳态对于整体健康至关重要，通过均衡的饮食、规律的运动以及必要时进行药物治疗的方式来实现，深入了解胆固醇稳态的调控机制以及相关疾病的发病机制，对于开发更有效的预防和治疗策略至关重要，而ASGR1受体作为胆固醇代谢中的关键调控因子[6]，其作用机制的研究将为我们提供新的靶点，有助于更好地控制胆固醇水平，降低相关疾病的发病风险[7]。

2. ASGR1受体结构和功能

图1 ASGR1的调控机制模型[9]

宋保亮团队的研究揭示，ASGR1受体在肝细胞中的表达至关重要，其专一性地介导去唾液酸糖蛋白的内吞作用及随后的溶酶体降解过程。此过程中释放的氨基酸进一步激活mTORC1信号通路，从而影响肝细胞的代谢活动[8]。抑制ASGR1可以阻止这一过程，从而激活AMPK并达到抑制mTORC1的目的，且ASGR1缺乏会稳定肝X受体α(LXRα)，从而上调胆固醇转运蛋白ABCA1和异二聚体ABCG5/G8的表达，同时ABCA1的上可以调促进胆固醇向高密度脂蛋白 (HDL) 的转运，ABCG5/G8的上调则促进胆固醇向胆汁和粪便的排泄[9]。ASGR1受体介导的内吞作用是一个高度调控的过程，该过程起始于配体与受体胞外结构域的特异性结合，进而触发受体构象变化，促进受体在细胞膜上的聚集，并诱导网格蛋白包被凹陷的形成。这些凹陷随后内陷并最终脱离细胞膜，形成含有配体-受体复合物的网格蛋白包被小泡[10]，而网格蛋白随后从这些小泡上脱落，形成早期的内体，早期的内体逐渐成熟并酸化，最终与溶酶体融合。溶酶体中富含各种水解酶，其能够在酸性环境下将内化的糖蛋白降解成氨基酸、单糖和其他小分子物质，这些降解产物随后被细胞重新利用或排出体外，同时ASGR1受体本身在溶酶体中被降解，但部分受体循环回到细胞表面，参与新的内吞循环。ASGR1受体介导的内吞途径在清除循环中的衰老或损伤糖蛋白方面发挥关键作用，对于维持血浆糖蛋白稳态及调节免疫反应至关重要。此外，这一途径在靶向药物递送系统中展现出巨大的应用潜力，通过将药物与ASGR1配体偶联，实现药物的特异性肝细胞递送，提高疗效并降低毒副作用[11]。

3. ASGR1受体在胆固醇代谢中的作用

3.1. ASGR1介导富含胆固醇脂蛋白的清除，维持胆固醇稳态

宋保亮团队的研究表明，ASGR1的表达水平对胆固醇代谢具有显著影响。ASGR1缺乏状态下，LXRα及ABCG5/G8的表达上调，导致血清中HDL胆固醇水平升高而LDL胆固醇水平降低，优化脂蛋白谱，从而对胆固醇稳态产生积极影响。同时AMPK的激活和mTORC1的抑制进一步导致SREBP1的下调，从而抑制脂肪酸生物合成，阻止了脂肪肝的形成[12]。

ASGR1作为肝脏特异性表达的清除受体，其在维持胆固醇稳态中扮演着至关重要的角色。其主要功能是识别并结合血液循环中去唾液酸化糖蛋白，进而介导其内吞和溶酶体降解，许多富含胆固醇的极低密度脂蛋白（VLDL）和中间密度脂蛋白（IDL）的残余物2种脂蛋白在代谢过程中会发生去唾液酸化修饰，从而暴露出ASGR1的识别位点，使得ASGR1能够高效地清除这些修饰后的脂蛋白，有效降低血液中胆固醇水平，ASGR1与去唾液酸化脂蛋白结合后通过网格蛋白介导的内吞作用将脂蛋白内化到肝细胞内，形成内涵体，随后内涵体与溶酶体进行融合，脂蛋白中的胆固醇酯被溶酶体酶水解成游离胆固醇，旨在用于胆汁酸合成、胆固醇逆向转运以及细胞膜的构建。此外ASGR1还可以通过调节LDL受体（LDLR）和HMG-CoA还原酶等其他胆固醇代谢相关基因的表达，间接影响胆固醇的合成和摄取。因此ASGR1介导的去唾液酸化脂蛋白清除途径是维持胆固醇稳态的重要机制之一，其功能异常会导致血脂紊乱和相关疾病的发生。

3.2. ASGR1功能异常与胆固醇相关疾病的关联

越来越多的研究表明，ASGR1功能异常与胆固醇相关疾病的发病机制和进展存在显著相关性。例如ASGR1表达水平降低或功能缺陷会导致其对富含胆固醇脂蛋白的清除能力下降，从而引起血液中胆固醇水平的升高，增加患高胆固醇血症、动脉粥样硬化等心血管疾病的风险。有研究发现非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者肝脏中ASGR1的表达水平有所降低，与肝脏脂质积聚和肝损伤的严重程度密切相关。此外ASGR1基因的特定多态性位点已被证实能够显著影响其功能和表达水平，从而干扰正常的胆固醇代谢，增加个体患心血管疾病的风险。例如，ASGR1基因变异会导致其与配体的结合能力下降，从而影响其脂蛋白的清除效率。另一方面ASGR1的过度激活也会对机体产生不利的影响，病毒颗粒可以结合ASGR1并进入肝细胞，导致肝脏炎症和损伤。

4. ASGR1受体与疾病的关联

4.1. 高胆固醇血症

ASGR1在维持胆固醇稳态方面扮演着重要角色。它能够结合并清除血液循环中去唾液酸化的低密度脂蛋白（LDL），即通常所说的“坏胆固醇”，LDL的清除对于防止胆固醇在血管壁沉积至关重要，ASGR1功能的下降、表达量的减少会导致LDL清除效率降低，从而导致血液中LDL水平升高，增加高胆固醇血症的风险，当ASGR1存在功能缺陷的时候，使得其对LDL的结合和清除能力下降，此外病毒性肝炎和肝硬化也会损害肝细胞功能，进而影响ASGR1的表达和活性，导致其LDL清除受阻，同时ASGR1还参与调节胆固醇合成和代谢相关酶的表达，ASGR1功能异常会干扰胆固醇的正常代谢途径，进一步促进高胆固醇血症的恶化。因此，靶向ASGR1的治疗策略会成为治疗高胆固醇血症的新途径。

4.2. 动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一个复杂的多因素疾病，其特征是脂质在动脉壁进行积聚，进而形成斑块，最终导致血管狭窄和阻塞。此外ASGR1还参与炎症反应的调节，ASGR1可以结合并清除循环中的炎症因子，去唾液酸化的免疫球蛋白G（IgG），而ASGR1功能障碍则会导致这些炎症因子在血液中积聚，加剧血管的炎症，进一步促进动脉粥样硬化的恶化。有研究表明ASGR1的表达水平在动脉粥样硬化患者中显著降低，并且其表达水平与疾病的严重程度呈负相关，此外一些动物实验也研究了ASGR1在动脉粥样硬化发展中的作用，ASGR1基因敲除小鼠更容易发生动脉粥样硬化。因此通过增强ASGR1的功能，可以促进LDL的清除和炎症因子的清除，从而延缓动脉粥样硬化的恶化进展。

5. 小结

ASGR1受体是一种C型凝集素，其主要表达于肝细胞表面，旨在通过识别去唾液酸化糖蛋白，介导富含胆固醇的脂蛋白清除，维持其胆固醇稳态。ASGR1功能异常会导致脂蛋白清除障碍，引发高胆固醇血症、动脉粥样硬化和非酒精性脂肪性肝病等疾病。综合分析表明，ASGR1的表达水平与多种胆固醇相关疾病的严重程度密切相关，因此，ASGR1被认为是疾病诊断和治疗的有前景的靶点。

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