从肿瘤微环境角度探讨中晚期肺癌的中医治疗

摘要：肺癌是全球范围内最常见的癌症之一，也是导致癌症相关死亡的主要原因。肿瘤微环境在肿瘤的进展中影响加大，其特征包括低氧、低PH值及高压，与肿瘤细胞的生存密切相关。中医认为肺癌的发生与肺的功能失调、气血不足、阴虚火旺等因素有关。中晚期肺癌常见的病机包括肿瘤生长导致气机不畅，血液循环受阻。且肿瘤细胞的生长可能消耗体内阴液，导致阴虚，从而引起内热。本文聚焦于肿瘤微环境，针对中晚期肺癌的中医治疗进行综述，以供参考。

关键词：肿瘤微环境；中晚期肺癌；中医治疗

肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围的细胞、基质和分子环境，它在肿瘤的发生、发展和转移中发挥着重要作用。其中包括肿瘤细胞，属于主要的增殖细胞，具有恶性特征；肿瘤相关成纤维细胞(CAFs):支持肿瘤生长，促进细胞外基质的形成；免疫细胞:如巨噬细胞、淋巴细胞和树突状细胞等，既可以抑制肿瘤，也可能促进肿瘤的免疫逃逸。研究指出，细胞外基质提供了肿瘤细胞的支持和结构，含有多种蛋白质(如胶原蛋白、纤维连接蛋白)和糖胺聚糖。这些成分不仅支撑肿瘤细胞的生长，还通过信号传导影响细胞行为。中医基础理论体系建立在整体观、辨证论治的基础上，中医整体观思维将肺癌、肿瘤微环境、整体辨证论治视为一个系统。对此，本文从肿瘤微环境角度探讨中晚期肺癌的中医治疗，现综述如下：

1肿瘤微环境及特点的中医认识

1.1中医对肿瘤免疫微环境的认识

肿瘤微环境具有明显的复杂性，免疫背景属于构成部分之一，其与肿瘤发生发展的关联性较强。肿瘤通过在细胞表面合成相关免疫检查点受体逃避免疫监视与攻击。这种生物学行为较为特殊，和中医之“邪气”伏入存在一定相同点，而免疫系统杀伤肿瘤细胞的行为和中医“卫气”抗邪较为接近。从机体组织的角度分析，“营气”与其中涵盖的营养成分存在一定相似性。中医之卫气与西医之免疫是息息相关的，两者均表现为较为明显的“浅隐”，并与“激发”特征密切相关。顾恪波等[1]研究指出，恶性肿瘤和癌细胞的关联性较强，所处范围均集中在上皮组织，卫气伴上皮组织行于分肉脉外之间，很大程度上和现代医学固有免疫类似。因此在目前的上皮组织恶变肿瘤患者群体中，免疫疗法彰显出较大价值。潘磊等[2]研究指出，当营卫失和与病理产物产生密切接触后，癌肿随之出现。在中晚期肺癌患者中，其体内营卫之气处在异常状态，随着运行不畅问题的持续加剧，癌肿之邪破坏了患者体内原有的稳定性。在营卫失护的影响下，促使肿瘤不会对免疫微环境产生较强的不适感，此时机体免疫系统对其影响较小。

1.2中医对肿瘤低氧酸性状态的认识

中晚期肺癌患者属于临床中的特殊群体，在手术、放化疗的影响下，加之食欲差、情绪波动大、恶性消耗等原因，致使患者陷入正气亏损的困境，有关肺脾虚弱症状持续增多，其中比较常见的是咳喘无力、神疲气短，也有很多患者在治疗阶段出现纳呆、恶心情况。现代医学所提出的肿瘤微环境相关性的脾虚是肿瘤局部低氧、细胞内供能线粒体异常代谢及整体内环境下氧供不足所致。倘若患者存在脾虚情况，那么气血生化不足，在体能储备方面处在劣势，此时患者氧耗量相比之前更高，在肿瘤微环境下，酸性代谢产物处在集中状态，依旧会导致脾虚运化失司更加明显。对肺癌患者展开补肺健脾中药治疗至关重要，可以避免其一直面临着气短症状，促使患者乏力等症状有所减轻。但在低氧状态的影响下，酸性环境将会出现，其中医方面处在病理性内环境的范畴内。何洁茹等[3]认为肿瘤微环境通常呈现酸性，主要是由于肿瘤细胞代谢过程中产生大量乳酸和其他代谢产物。这种酸性环境可以促进肿瘤细胞的生长和侵袭，同时抑制免疫细胞的功能，使肿瘤更容易逃逸免疫监视[4]。在中医理论中，痰湿质通常与体内湿气重、脾胃功能失调有关，表现为体内水分代谢不良，形成痰湿。这种体质常常导致各种健康问题，如肥胖、慢性病等。

1.3中医对肿瘤微环境高压高凝状态的认识

中晚期肺癌患者体内高负荷瘤组织代谢问题较为明显，随着诸多新生血管的出现，可以满足养分旺盛的需求。在肿瘤微环境中，大量微血管的状态有了一定变化，主要表现为高压、高凝，此时血流动力学与正常情况下不同。局部肿瘤组织呈现异常状态，血管也会产生变化，在物理性压迫的影响下，对正常组织的稳定运行造成阻碍，血管、淋巴管受到不同程度的不利影响。中医认为“气”是生命活动的基本动力，气的流通不畅可以导致各种病理状态。肿瘤微环境中的高压状态可以被理解为气滞，影响了血液和淋巴液的正常流动。血液流动不畅，形成淤血，是中医中常见的病理现象。肿瘤的存在可能导致局部血液循环不良，从而产生血瘀的现象，进一步加重肿瘤微环境的高凝状态。李以义[5]认为在中医中，湿邪被认为会影响气血的运行，导致体内环境的恶化。湿气重的状态可能会导致肿瘤微环境的高凝状态，形成病理循环。肿瘤微环境中含有高水平的VEGF、HIF、FGF抗癌，主要因为机体免疫系统可以作用在肿瘤细胞，于不同时间段内将其杀灭。卫气即免疫状态、邪气即肿瘤负荷，从免疫卫气的角度分析，其和肿瘤邪气彼此影响，倘若想尽快杀伤肿瘤，那么对患者免疫力存在严格要求，影响因素也包括免疫逃避。中医领域在实现延长中晚期肺癌患者生存期的过程中，以改善症状为重中之重，并将免疫调节工作落实。

2扶正兼祛邪为总则

2.1重视营卫

中晚期肺癌患者面临病情持续加剧的困扰，在此过程中，营气亏虚、卫气减弱属于两大重要影响因素，与患者肿瘤病情演变的关联性明显，治疗中比较强调助营卫之气，调和濡润五脏六腑为法。调和营卫治疗肿瘤是一个极为关键的进展，需注重对机体阴阳状态的分析，以保证两者和谐的生理状态为目标。倘若某患者体内阴阳的协调性较差，那么出现肿瘤的可能性大于正常群体。在改善机体免疫功能的过程中，中医调和营卫的作用显著。方剂之祖“桂枝汤”具有抗炎、止痛的功能，在免疫双向调节方面重要性比较突出。桂枝芍药知母汤同样有较强的应用价值，能够避免患者体内的TNF-α、IL-6、IL-1β持续提升，主要原因可能是JAK2、STAT3蛋白表达量有了一定降低[6]。重视营卫之气是该领域十分提倡的，除了可以解决中医营卫之气较弱的问题外，也使患者免疫功能更强。在肿瘤微环境中，扶正（增强卫气）的方剂可以形成优异表现，实现了提升免疫效能的目标。研究指出，玉屏风以浓度依赖性方式显著增加CD4T细胞介导的LLC裂解与巨噬细胞共孵育后的裂解，可治疗表虚卫外能力减低，玉屏风固表增强抗邪之法也属强卫气范畴。

2.2扶正补虚

目前，该领域对中晚期肺癌患者的中医治疗愈加重视，通常需要遵循补其本虚的基本原则，患者由于长时间面临疾病带来的痛苦感，所以自身较为虚弱，肺脏、脾脏相比发病前明显不同。扶正药物不仅在中医辨证对肺癌虚证患者表现出较强的可行性，还在现代药理研究中支持抗肿瘤效应。

2.2.1补肺

肺脏癌变的发展较为繁琐，其中关键性因素是肺脏虚弱，当肿块存在机体内后，肺脏正气的消耗量更大，随着病情的持续进展，患者虚弱性更加明显。所以，肺癌治疗的过程中，需要将“补本脏”放在重要位置。肿瘤微环境下，中晚期肺癌患者的器质性功能较差，肺脏司呼吸处在异常状态，正气相比正常群体明显较弱。研究发现气中草药具有关键性作用，其通过失活STAT6通路抑制巨噬细胞的M2极化，促使MIR-155水平保持上升趋势，此时M1和M2标记物的表达逐渐趋于正常范围，避免肿瘤在机体内不断扩散。目前，很多学者以人参皂苷为切入点，探讨其在抗肿瘤治疗中的作用原理和主要功能，认为其对毒性T淋巴细胞的激活效果显著，也使NK细胞在体内发挥自身作用，从而对肿瘤形成有效控制。

2.2.2健脾

在中晚期肺癌患者中，机体免疫功能往往处于紊乱状态。健脾中药可以通过调节免疫细胞的活性来改善肿瘤微环境中的免疫状态。例如，一些健脾方剂能够增强T淋巴细胞的功能，提高机体的细胞免疫水平，使其更好地识别和杀伤肿瘤细胞。同时，还可以调节巨噬细胞的极化，减少肿瘤相关巨噬细胞向M2型（具有促进肿瘤生长和转移作用）的分化，增加M1型（具有抗肿瘤作用）巨噬细胞的比例。补虚健脾药物中黄芪黄酮可以调节免疫功能，其可有效降低TME中IL17和tRORt的表达，还可增加IRE1及GRP78等的表达。有研究针对健脾方的构成、使用方法、具体功能进行研究，认为健脾方可以降低NF-κB相关信号分子的mRNA表达，缓解了下游产物IL-1β、MMP-9、ICAM-1表达严重异常的问题。      2.2.3益肾

肺癌患者肺脏亏损、肺气虚弱，肾脏为藏气纳气之所，在治疗肺癌中补肾法的可行性、有效性较强。补肾药物薯蓣皂苷的作用较强，可以避免A549、H1299细胞对机体形成诸多损害，在上皮间质转化方面帮助较大。驱动基因阳性的肺癌细胞在EGFR信号通路的抑制可明显减少肿瘤细胞增殖。而黄精多糖依旧具有关键性作用，促使巨噬细胞呈现被激活的状态，荷瘤小鼠脾脏中TLR4的表达产生显著变化。韩玲[7]研究淫羊藿素的肺癌抑制作用与提升miR-370和下调PIM1有关。补肾药物抑制肿瘤的作用原理较为特殊，主要是增强免疫，通过不同渠道实现抗瘤。

2.3通化祛邪

2.3.1祛瘀

中晚期肺癌患者的气血静脉运行与发病前明显不同，引起该症状的原因除了血瘀之外，也和痰湿密切相关，导致患者的肿瘤症状更加严重。在血瘀证中，王爱云等[8]发现活血化瘀药不同成分调控的靶点参与血管新生及肿瘤转移的不同过程。其作用过程可以避免肺癌细胞继续扩散到机体的某一位置，抑制功能较为显著。李小江等[9]论述到化瘀药有效成分可抑制肿瘤血管。在丹参酮的影响下，HIF-1/VEGF通路的表达和正常情况下更加接近，川芎嗪可与整联蛋白共同体现自身功能，对肺癌VEGF的抑制性较强。

2.3.2化痰

在痰湿证中，苏标堃等[10]通过中药干预肺癌痰湿瘀滞体质后，肺癌患者身困重、舌苔厚腻、脉滑均改善。益气除痰方的研究也提示，其可能通过下调P4HBmRNA的表达抑制缺氧微环境下诱导的A549细胞上皮间质转化，改善酸性环境。李萌萌[11]研究发现，清热化痰方能抑制人肺癌细胞SK-MES和NCI-H69PI3K、Akt、mTOR蛋白的表达，清热化痰方中可能含有的中药成分，如贝母、冬瓜、杏仁等，具有化痰和清热的作用。这些成分可能通过抑制P13K/Akt通路，降低细胞存活率。也可以调节mTOR信号，影响细胞周期及凋亡。

3结论

综上所述，在中医理论中，肺癌患者多有痰凝气滞的病理表现。化痰理气类中药如半夏、陈皮等，可调节肿瘤微环境中的细胞因子网络。它们可以减少炎症因子的分泌，抑制炎症反应，从而减轻炎症对肿瘤发展的促进作用。此外，化痰理气药物可能通过调节肿瘤相关巨噬细胞等免疫细胞的功能，改变肿瘤微环境中的细胞因子谱，进一步抑制肿瘤细胞的生长和转移。

参考文献

[1]顾恪波，孙桂芝“卫气”与免疫相关性研究进展[J].江苏中医药，2012,44(10):75-77.

[2]潘磊，夏孟蛟，李蒙丽，等.营卫不和与肿瘤的发生发展[J].中华中医药杂志,2019,34(1):47-49.

[3]何洁茹，邓金凤.痰湿体质和酸性体质的相关性思考[J].江西中医学院学报,2010,22(2):15-17.

[4]孙满强,胡凯文,周天.从痰论治肿瘤微环境与肿瘤转移相关作用机制[J].西部中医药,2019,32(10):15-18.

[5]李以义.痰浊与癌症[J].中国中医基础医学杂志，1995，1(4):46-47.

[6]唐幸林子，方灿途，孟金成等，国医大师周岱翰运用星夏涤痰饮治疗肺癌经验[J].中医药导报,2019,25(8):35-36，40.

[7]韩玲.淫羊藿素提升miR-370下调PIM1抑制肺癌的作用机制研究[D].长春：吉林大学,2017.

[8]王爱云，韦忠红，余苏云,等.基于血管新生探讨活血化瘀中药对肿瘤转移的影响[J].世界科学技术-中医药现代化,2019,21(9):1884-1888.

[9]李小江，邬明歆，孔凡铭等.中药有效成分抗肿瘤活性及作用机制研究进展[J].中草药，2020,51(9):2587-2592.

[10]苏标堃，柳德灵.从瘀论治肺癌简况[J].实用中医内科杂志，2017，31(4):89-91.

[11]李萌萌.清热化痰散结方及其拆方抑制人肺癌细胞SKMES和NCI-H69PI3K-Akt-mTOR信号转导的研究[D].郑州河南中医药大学，2016.