清热[作者简介：李漫漫（1999-），女，汉族，贵州铜仁人，硕士研究生。研究方向：中医诊治肛肠疾病。 通讯作者：肖天保（1966-），男，汉族，贵州贵阳人，大学本科，主任医师。研究方向：中医诊治肛肠疾

摘要：目的：分析清热抑癌汤对II-III期结直肠癌术后患者总生存期及无病生存期的影响，并探讨清热抑癌汤的临床疗效。方法：回顾性收集2018年01月至2023年12月就诊于贵州中医药大学第一附属医院肛肠二病区的II-III期结直肠癌术后患者资料，根据其是否长期服用清热抑癌汤分为治疗组与对照组。搜集患者的人口学特征及相关临床指标信息。通过比较两组患者的总生存期（Overall survival，OS）、无病生存期（Disease-Free Survival，DFS）、肿瘤标志物、KPS评分、中医证候积分（Traditional Chinese Medicine Syndrome Score, TCMSS）、中医症候疗效改善情况、不良反应，以评价清热抑癌汤的临床疗效。结果：共纳入患者123人，其中治疗组34人，对照组89人。治疗组OS、DFS均高于对照组，差异无统计学差异（P＞0.05）。治疗组CEA水平明显低于对照组且KPS评分有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗后TCMSS均高于前（P＜0.05）。中医症候疗效改善情况、不良反应无明显差异（P＞0.05）。结论：清热抑癌汤可改善患者KPS评分、中医症候积分，降低CEA水平，改善患者临床症状，提高患者的生存质量，且可能延长CRC术后患者生存期、无病生存期。

关键词：清热抑癌汤；结直肠癌；生存分析；回顾性分析

结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）为全球高发且难治的恶性肿瘤之一。根据2020年全球癌症统计数据显示，全球共诊断CRC1 931 590例，935 173人死亡，分别占癌症发病率和死亡总数的10.0%和9.4%[1]。近年来CRC发病率在我国呈逐年攀升趋势[2, 3]。2022年中国统计报告显示：我国CRC新发人数为592 232例，死亡人数为309 114例[4]。

早中期CRC患者根治性手术是其主要治疗方法，然而，复发转移的风险对于高危Ⅱ期及Ⅲ期CRC患者仍然保持较高趋势[5]。大约50%接受治疗的患者最终会在其一生中发生转移[6]，而经根治性手术切除的II-III期CRC癌患者仍有约30%出现复发[7]，这也是影响早中期CRC患者预后不良的原因之一。化疗作为早中期CRC患者术后预防性治疗及晚期CRC患者的姑息性治疗，在抑制肿瘤生长的同时，亦会带来胃肠道毒性、血液学疾病、肝脏毒性、骨髓抑制等毒副反应，严重时患者不能耐受[8]。因此，复发转移缩短了患者总体生存期，而化疗毒副作用显著降低了生活质量。ZHONG L L等[9]研究表明，与单独化疗相比，中草药作为化疗的辅助治疗在延长生存期、改善生活质量、免疫调节和缓解急性不良反应方面具有显著疗效。贵州省第四届名中医肖天保教授认为CRC多以脾虚为本、湿热毒邪为标。湿热瘀滞是CRC的重要病机，临床上多以“清热解毒、消瘀散结”为主要治则，自拟清热抑癌汤。基于此，本研究回顾性分析清热抑癌汤辅助治疗CRC术后患者的生存情况及其临床疗效。

1.资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准

（1）病理诊断及临床诊断标准参照由国家卫生健康委员会医政司、中华医学会肿瘤学分会颁布的《国家卫健委中国结直肠癌诊疗规范（2023版）》[10]，结合患者临床症状、体征、肠镜检查、病理学检查、影像学检查及血清学检查等进行CRC确诊。（2）分期标准：参考2018年发布的结直肠癌TNM分期系统第8版[11]。

1.1.2中医诊断标准

（1）参照林洪生等主编的2014版《恶性肿瘤中医诊疗指南》之结直肠癌部分相关内容。（2） 参照国家重点专科贵州中医药大学第一附属医院肛肠科编制的（结直肠恶性肿瘤术后化疗）中医诊疗方案（202303版）辨证为湿热瘀滞证：①主症：腹部触痛及肿块、结节；局部闷胀、走串、疼痛；局部刺痛、部位固定、拒按。②次症：大便带血或有黏脓血，里急后重，腹胀，腹泻。③舌脉：舌质紫黯或有瘀斑，苔黄腻，脉弦数。确诊要求：具备主症1项和2次症及以上，结合舌脉象，方可诊断大肠癌湿热瘀滞证。

1.2病例纳入标准

（1）符合西医及中医诊断标准；（2）手术指征明确，并已接受手术治疗，病理分期符合AJCC提出的TNM分期系统II-III期；（3）对照组化疗时间≥3个周期，治疗组在对照组原有治疗方案上持续服用清热抑癌汤（≥3个月/年），定期我院进行复诊；（4）治疗前KPS评分≥60分；（5）病历资料完整且为原始病历资料；（6）无其他影响患者预后的严重性疾病；（7）患者及家属同意且配合随访。

1.3病例排除标准

（1）不符合以上纳入标准；（2）合并心、肺、肝、肾等系统严重疾病者；（3）合并其他恶性肿瘤者；（4）非肿瘤原因死亡的患者。

1.4研究对象

回顾收集2018年01月至2023年12月就诊于贵州中医药大学第一附属医院肛肠二病区住院病房与门诊，诊断为II-III期CRC的患者，共纳入123例。

1.5治疗方法及分组

1.5.1对照组：予术后常规化疗，主要包括MFolfox6和Xelox两种化疗方案。MFolfox6方案：奥沙利铂 85mg/ ㎡ ivgtt D1，亚叶酸钙 400mg/ ㎡ ivgtt D1，氟尿嘧啶 400mg/ ㎡ iv D1，氟尿嘧啶 2400mg/ ㎡ ivgtt  D1-2（连续46-48h）。Xelox方案：奥沙利铂 130mg/ ㎡ ivgtt D1，卡培他滨850-1000mg/㎡ po D1-14。

1.5.2治疗组：在MFolfox6或Xelox化疗方案基础上，联合清热抑癌汤加减口服治疗。清热抑癌汤基本组成如下：白花蛇舌草20g，半枝莲20g，重楼15g，蒲公英15g，猫爪草15g。水煎400ml，每日一剂，早晚分服，服药时间为化疗期间、化疗各疗程之间持续口服，或化疗结束后规律于门诊口服。根据临床辩证情况加减。

1.6观察指标

（1）主要疗效观察指标：总生存期、无病生存期。（2）次要疗效观察指标：化疗前后肿瘤标志物（癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA19-9）、糖类抗原72-4（CA72-4））的变化、 KPS评分、中医症候积分、中医症候疗效改善情况（TCMSS）、不良反应。

1.7疗效评价标准

（1）OS：指患者行CRC根治术之日至患者死亡的总时间以及随访截止时间。每3月收集整理患者病历资料并进行电话、门诊随访，以获取患者死亡时间。（2）DFS：指患者行CRC根治术后至首次出现肿瘤转移、复发或死亡的时间以及随访截止时间。对患者临床症状、实验室检查（肿瘤标志物）、影像学检查（CT、MRI、PET-CT）及肠镜检查等病历资料进行搜集整理，或电话随访以评估患者肿瘤转移复发情况。（3）KPS评分：①改善：KPS评分经治疗后提高≥10分；②稳定：KPS评分经治疗后变化＜10分；③无效：KPS评分经治疗后降低≥10分。采用 KPS 评分标准，在治疗前后半年分别使用KPS评分量表对患者生活质量进行评分，并记录两次的具体值，总有效率=(改善+稳定)/总人数。（4）TCMSS：患者的临床症状分级及疗效评估主要参照2002版《中药新药临床研究指导原则》及2014版《恶性肿瘤中医诊疗指南》，选取腹痛、腹胀为主症，大便带血或粘脓血、里急后重、腹泻为次症。并根据需要观察内容，制定中医症候积分量表，按照症状严重程度，分别记为“0”、“1”、“2”、“3”分，分无、轻、中、重四个等级，治疗前后分别记录其具体值。（5）中医症候疗效改善情况：以《中药新药临床研究指导原则》为依据；①临床控制：中医症候积分减少＞90%，临床症状及体征消失或基本消失；②显效：中医症候积分减少70%-90%，临床症状及体征均有显著改善；③有效：中医症候积分减少30%-70%，临床症状体征均减轻；④无效：中医症候积分减少＜30%，临床症状、体征均无显著改善或出现加重趋势。（6）不良反应：1级：安全，无任何不良反应；2级：比较安全，如有不良反应，可继续化疗，无需处理；3级：存在安全性问题，有中等程度的不良反应，可在治疗后继续化疗；4级：不良反应严重，需终止化疗。

1.8 统计学方法

运用SPSS 26.0软件进行数据统计分析。计量资料服从正态分布时，用均数±标准差（`x±s ）表示，组间比较采用t检验；非正态分布用中位数表示，组间比较用秩和检验。计数资料组间采用X²检验，Kaplan-Meier方法绘制生存曲线，Log-rank检验方法以进行生存分析。P＜0.05表明差异具有统计学意义。

2.结果

2.1两组患者基线资料比较

最终共纳入II-III期CRC术后患者123例。其中女性57 例(46.3%)，男性66例 (53.7%)；＜60岁患者55例（44.7%），≥60岁患者68例（55.3%）；BMI＜24kg/m2的患者81例（65.9%），BMI≥24kg/m2的患者42例（34.1%）；入组时原发部位为直肠73人（59.3%），乙状结肠26人（21.1%）、横结肠3人（2.4%）、降结肠3人（2.4%）、升结肠18人（14.6%）；临床分期为III期的患者68人（55.3%），II期患者55人（44.7%）；采用Mfolfox6化疗方案83例（67.5%），Xelox方案 40例（32.5%）；病理类型为腺癌119例（96.8%），非腺癌4例（3.2%）；大体病理分型为溃疡型共101例（82.1%），隆起型15例（12.2%），浸润型7例（5.7%）；分化程度为中分化93例（75.6%），中-低分化23例（18.7%），低分化7例（5.7%）；肿瘤体积≥4cm的患者77例（62.6%），＜4cm 46例（37.4%）；病理活检所检淋巴结个数≥12个82例（66.7%），＜12个41例（33.3%）；病理活检可见淋巴结转移55例（44.7%），无淋巴结转移68例（55.3%）；见脉管神经侵犯48例（39.0%），未见脉管神经侵犯75例（61%）；无癌结节81例（65.9%），有癌结局42例（34.1%）。两组患者除所检淋巴结个数分布可见明显分布差异（P=0.046＜0.05）外，余一般资料均衡可比（P＞0.05）。详见表1。

表1两组患者基线资料分布情况 （例%）

2.2生存情况

2.2.1 OS

纳入患者的中位OS为63.12±1.42月，治疗组为64.17±1.79月，对照组为47.28±0.95月，治疗组的中位OS高于对照组，两组患者OS无明显差异（P=0.716）。详见表2及图1A。

表2 两组患者OS比较(月）

2.2.2 DFS

纳入患者的平均DFS为57.775±2.105个月，治疗组的平均DFS为58.981±3.289个月，对照组的平均DFS为43.855±1.497个月，治疗组的平均DFS高于对照组，但组间差异无明显统计学意义（P=0.893）。详见表3及图1B。

表3两组患者DFS比较(月）

图1 OS、DFS曲线图

2.3 疗效评价

2.3.1 肿瘤标志物

两组患者治疗后CEA水平均低于治疗前（P＜0.05），具有统计学意义。对照组治疗前CA72-4水平明显高于治疗后，可见明显差异（P=0.009）。两组患者CA19-9水平治疗后均低于治疗前，无统计学意义（P>0.05）。详见表4。

表4两组患者肿瘤标志物治疗前后对比

2.3.2 KPS评分

治疗组与对照组的KPS总有效率分别为85%、83%，差异具有统计学意义（P=0.032）。详见表5。

表5两组患者KPS评分疗效对比（例%）

2.3.3 TCMSS

两组患者治疗后TCMSS均高于治疗前，差异具有统计学意义（P<0.05）。结果见表6。

表6两组患者治疗前后TCMSS对比（`x±s ）

2.3.4 中医证候疗效改善情况

治疗组与对照组的中医证候疗效改善有效率分别为76%、73%，治疗组中医疗效改善情况优于对照组，但差异无统计学意义（P=0.554）。结果见表7。

表7两组患者中医证候疗效改善情况对比（例%）

2.3.5 不良反应

两组患者骨髓抑制、消化道症状、肝功能异常、手足综合征方面发生情况分布无明显差异（P=0.494），结果见表8。

表16两组患者不良反应发生情况（例）

3. 讨论

CRC作为消化道常见恶性肿瘤，位于所有癌症发病率第三位，仅次于乳腺癌和肺癌。在我国，CRC占总癌症新发病总数的12.2％，位居第二；占全国所有癌症死亡人数的9.5％，位居第五[12]。CRC的发病与饮食习惯、环境、遗传等多种因素密切相关，由于早期缺乏典型症状体征，常致发现时已至晚期，严重影响患者的临床治疗和预后。对于 II-III 期CRC患者，可能治愈的治疗方法是根治性切除术和辅助化放疗[2]。然而即使进行根治性切除和辅助放化疗，II-III期CRC的5年OS仍然不令人满意，II期和III期的5年OS分别约为70%、60%[13]。约50%的CRC患者因耐药而复发，晚期患者5年OS下降10%以上[14]。此外，化疗所引起的副作用也严重影响患者生活质量。有研究表明，对于II-III期CRC根治术后患者，接受中医药干预较未接受中医药治疗的患者拥有更高的DFS（HR=0.62，95%CI= 0.39-0.98）和OS（HR = 0.31, 95% CI = 0.14-0.68）[15]。且有大量研究表明，中医药在减轻化疗不良反应、抗复发转移、改善生活质量、减轻痛苦等方面获得了广泛认可[16]。

CRC在中医多归属于“脏毒”、“肠风”、“积聚”、“锁肛痔”等范畴。历代医家认为CRC发病多是在正气亏虚基础上，由内外多种致病因子致使机体湿热、瘀毒、痰湿等相互夹杂，久积发为有形之肿块。随着中医理论的发展，当代中医学者提出“癌毒”理论，认为癌毒是在正虚的基础上，因多种内外因素如痰、瘀、湿、热等内结而成的致病因子，以构成恶性肿瘤的复合病机[17, 18]。清热抑癌汤中白花蛇舌草、半枝莲为君，二者配伍具有清热解毒、消肿散结之效，臣以重楼、蒲公英、猫爪草，三者共奏软坚散结、化痰消肿之功。现代药理学表明，白花蛇舌草可抑制人结肠癌细胞增殖，抑制结肠癌组织中Ki-67的表达，还可显著减少结肠癌干细胞数量，从而降低结肠癌转移复发率[19-21]。半枝莲可通过调控Hedgehog、PI3K／Akt、STAT3和p53等多种细胞信号途径，诱导CRC细胞凋亡，从而达到抗肿瘤血管新生、抑制肿瘤细胞增殖的目的[22]。近年来有研究表明重楼可能是通过抑制肿瘤细胞的蛋白质与P7F合成，从而抑制肿瘤细胞有丝分裂，进而抑制细胞增殖[23]。周清安等发现猫爪草皂苷可抑制人结肠癌细胞增殖、诱导细胞凋亡等，其引起凋亡的机制可能Ca2+升高相关[24]。蒲公英全草水煎醇提取物能够抑制大肠癌Lovo细胞、肝癌细胞的增殖，抑制率可达23.34%、30.33%，表明其在肿瘤的治疗中存在一定的潜在应用价值[25]。

本研究结果表明，治疗组OS、PFS较对照组虽无统计学差异，但同期对比均高于治疗组，提示清热抑癌汤联合化疗可能提高患者OS及DFS，但其长期生存影响还需大样本、长时间的临床研究证实。治疗组CEA水平明显低于对照组且KPS评分有效率高于对照组，提示清热抑癌汤可改善患临床症状，提高生存质量。因患者依从性较差，治疗组纳入样本量较少，且研究时间、随访时间较短，出现终点事件的患者较少。其次，方药剂量无统一标准，可能会导致结果存在一定偏移，从而导致对于清热抑癌汤的疗效评估缺乏精准。未来期许开展长时间、大样本、多中心的前瞻性队列研究以评估其临床疗效。同时，细化分类，扩充对CRC生存期有影响的预后因素分析，深入探究中医药对CRC患者生存期的影响。

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