乳腺癌预后相关基因评估指标的研究进展

[摘 要]：乳腺癌是威胁全球女性生命健康的重要疾病，传统的方法已经不能满足人们对于个性化、准确化、精准化的治疗需求，肿瘤基因学检测的发展将检测出更多与乳腺癌发生发展相关的基因位点，也将很大程度上提高预测乳腺癌预后的复发风险的能力，为乳腺癌患者提供更加合适的预后治疗方案。本文介绍了近年来最新发现与乳腺癌相关的hMAM基因、CCNB1基因、PTEN基因等基因。

[关键词]：乳腺癌；预后；hMAM

Research Progress of Prognosis-related Gene Evaluation Indicators of Breast Cancer

  Zhang,Qingyuan Zhao,Cheng Chu,Jinghao Zhang,Zhiyuan  Lin,Jiaying

(Shanghai University of Medicine & Health Sciences, School of Clinical Medicine, Shanghai 201318)

Abstract：Breast cancer is an important disease that threatens women's life and health all over the world. Traditional methods can't meet people's needs for personalized, accurate and precise treatment. The development of tumor genetic testing will detect more gene loci related to the occurrence and development of breast cancer, and will also greatly improve the ability to predict the recurrence risk of breast cancer prognosis, and provide more appropriate prognostic treatment programs for breast cancer patients. In this paper, the newly discovered genes related to breast cancer, such as hMAM gene, CCNB1 gene and PTEN gene, are introduced.

Keywords: Breast cancer; Prognosis; hMAM

1 引言

2020年，世界卫生组织国际癌症研究研究机构（IARC）发布报告中，乳腺癌患者数量已达226万例，在全球癌症患者数量中位居第一，乳腺癌成为全球第一大癌。乳腺癌对于女性患者的威胁极大，在女性疾病中病死率最高，且发病率仍旧逐年增高，患者也逐渐趋于年轻化。

乳腺癌在生物学行为和临床表现上都具有高度异质性，是一种来源于乳腺终末导管小叶单元上皮的恶性肿瘤，有许多分型，对于每个分型有着完全不同的治疗手段。即使近年来医疗水平的提高使得乳腺癌的存活率有所提高，但仍然具有一定的复发和转移的可能性，根据患者情况，对于患者进行乳腺癌预后指标评估检测，预测乳腺癌患者的复发风险并提出更个性化的治疗方案是极为重要的。

2 肿瘤基因学检测意义

最为传统是通过乳腺组织切片进行病理学分析，病理学仍是诊断乳腺癌确诊的金标准，但在对于已经确诊的患者而言，需要进一步诊断其治疗效果和癌细胞转移情况。传统的免疫组化、测序法、荧光聚合酶链法等肿瘤突变方法检测乳腺癌的相关标志物，如ER、PR、HER2、Ki67等具有一次只能检测一种基因的局限性，实际上并不能很准确的评估复发高风险的患者，通过Adjuvant! Online系统评估的复发高风险患者也有46%的患者实际中不需要辅助化疗[1]。近年来，基因组学技术发展迅速，对于肿瘤基因进行检测，一定程度上可以弥补传统检测方法和评估手段在乳腺癌患者诊断中存在的缺陷，可以检测到更多在乳腺癌复发或转移中发挥作用的相关基因，也能为乳腺癌的预后提出更精准的治疗方案。

3 乳腺癌预后相关基因及其检测意义

3.1 hMAM基因

hMAM基因定位于人类染色体11q13区域，属于子宫珠蛋白家族，主要在乳腺上皮组织中表达。它是乳腺组织特异性的基因，具有重要的临床意义。hMAM基因在乳腺癌患者化疗前后的外周血中表达有差异，化疗前外周血中hMAM的表达水平显著高于化疗后。因此，hMAM可作为乳腺癌治疗效果和预后的评估指标。此外，hMAM基因在乳腺癌患者与健康人之间的外周血的表达水平有差异，TMN分期III和IV期的患者表达水平明显高于I和II期。

3.2 CCNB1基因

CCNB1,也被称为CyclinB1，位于人染色体5q13.2区域，其编码的蛋白质会参与有丝分裂，在人体几乎所有组织中均有表达，CCNB1能与p34(cdc2)可以复合形成促成熟因子（MPF），可能参与上皮-间质的转化（EMT）和转移过程，充当控制细胞周期从G2期进展到M期的关键成分[2]。CCNB1在雌二醇受体阳性（ER+）乳腺癌患者的无复发生存率、无疾病生存率和无远处转移生存率方面具有可靠的预测能力，且CCNB1同激素治疗耐药性密切相关性可以帮助乳腺癌患者预后复查治疗。

CCNB1是提示雌激素受体阳性乳腺癌预后和监测激素治疗效果的重要生物标志物。CCNB1的高度表达说明肿瘤细胞增殖活跃和生长不受控制，对治疗疗效有辅助判断的意义。所以，对于CCNB1基因表达的检测有助于监测激素治疗和指导个性化药物治疗，在一定程度上能引导临床医生为乳腺癌患者更改或持续用药，使患者获得更为有效的疗程。

3.3 BRCA1基因

乳腺癌易感基因（BRCA1），位于人染色体17q21区域，含有23个外显子，编码1863个氨基酸[3]，是一种对于肿瘤细胞增殖抑制作用的基因，在转录和翻译阶段这两个阶段发挥作用，修复损伤的DNA和阻滞细胞周期无序进行，维持细胞基因表达的稳定，以保持细胞正常增殖。由于其拥有遗传性，若发生突变，会大大增添家族性的患癌风险。主要原因是其本身抑癌机制受到损害，影响基因的稳定，使得细胞凋亡从而导致癌症的发展。

3.4 TP53基因

人TP53基因，位于人染色体17P13区域，该基因编码的蛋白质分子量为43.7KDa，出现在蛋白条带53KDa处，因而命名为P53。TP53是人体重要的抑癌基因，其编码的蛋白质为抑制性蛋白，具有转录激活、DNA结合和寡聚化域等功能，并可以通过阻滞细胞周期，促使细胞发生凋亡[4]。TP53基因的变异是导致人类发生癌症的重要原因，外显子5和8为最常见的突变位置。

检测TP53基因的意义在于可以帮助判断患者预后情况，将TP53基因突变与21基因复发评分（ODx RS）相联系，可以得到更多深层次的结论。21基因复发评分是一种基于逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）的检测方法，主要包括了雌激素受体（ER）、人表皮生长因子2（HER2）和Ki-67等16个肿瘤相关的基因表达水平, ODx RS适用于ER+/HER2-/淋巴结（LN）-的患者[5]，在很大水平上可以帮助患者认识到自己的病情，从而预测乳腺癌的预后。通过统计学的调查研究，发现高21基因复发评分和TP53基因突变的患者对肿瘤具有内分泌治疗抵抗，会导致耐药，影响患者生存时长。所以在进行21基因复发评分的同时采用TP53基因突变检测，可以及时了解肿瘤的特性，以便及时调整治疗方案，提高生存率。

3.5 PTEN基因

PTEN基因位于人类染色体10q23.31区域，编码403个氨基酸的PTEN蛋白，主要通过PI3/AKT、FAK、MAPK和CDK通路[6]调控细胞增殖与凋亡。特别是PI3/AKT通路的异常激活，促进乳腺癌细胞的恶性增殖与分化。

作为抑癌基因，PTEN突变或低表达会导致乳腺癌细胞的转移和侵袭能力增加，并抑制其凋亡，进而推动癌症扩散，影响患者预后。PTEN基因失活可导致乳腺癌细胞对阿霉素和紫杉醇产生耐药性。此外，PTEN的变异还可引发上皮-间充质转化（EMT），进一步影响肿瘤的转移性。因此，PTEN基因在乳腺癌的转移、治疗反应及预后评估中具有重要意义。

3.6 EGFR基因

EGFR基因，位于人染色体7p11.2区域，EFGR基因编码一种表达于上皮细胞的、可以调控细胞的生长、分化和增殖的、重要的跨膜受体蛋白。其内源性配体包含表皮生长因子、转化生长因子、双调蛋白和肝素结合表皮生长因子等。高度表达的EGFR基因与乳腺恶性肿瘤的发生发展有着密切的关联，测定分子标记物EGFR有助于乳腺癌的预后。非活性状态下，EFGR表达的蛋白的存在形式为单体。当蛋白被激活后，与配体结合形成二聚体并且进入细胞，变为受体和配体复合物。通过抑制酪氨酸激酶，阻断受体催化活性，终止下游信号传导，由此控制细胞进行增殖、分化[7]。

4 总结

本文回顾了六种基因对乳腺癌患者预后的影响及其作用机制，并总结了乳腺癌的病因和治疗方法。这些基因可分为两类：病因型基因和检测型基因。病因型基因包括BRCA1、TP53和PTEN基因，它们本应抑制细胞无序增殖，阻止肿瘤细胞的侵袭和转移。然而，这些基因在乳腺癌患者中常发生突变，失去抑制作用，导致癌细胞不受限制地增殖，促进肿瘤的发生。检测型基因包括hMAM、CCNB1和EGFR基因。尽管这些基因与乳腺癌的发生关系不大，但它们在肿瘤发生后的表达情况对临床诊断具有重要意义。hMAM基因表达仅在乳腺上皮中，若在其他部位发现，提示肿瘤已发生转移，患者预后较差。CCNB1基因可用于判断雌激素受体阳性乳腺癌的治疗效果。EGFR基因的低表达预示着肿瘤细胞增殖活跃，预后不佳。通过这六种基因的研究，我们能够更好地理解乳腺癌的发生机制和检测手段，为早期筛查、治疗及预后分析提供科学依据，帮助乳腺癌患者获得更好的治疗效果。

参考文献：

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