联合使用布地奈德与硫酸特布他林致支气管痉挛不良反应1例及文献分析

摘要：本文对一例62岁男性患者因慢性阻塞性肺疾病急性加重期雾化使用硫酸特布他林注射液以及吸入用布地奈德混悬液致支气管痉挛的不良反应进行分析。通过查阅国内外文献，掌握布地奈德及特布他林的作用机制，临床使用特征以及出现的相关不良反应，分析本例支气管痉挛的可能原因，在控制和预防慢性阻塞性肺疾病急性加重方面提供临床数据支持，为后期临床用药提供更好的监护服务。

关键词：布地奈德，特布他林，不良反应，支气管痉挛

1 病历资料

患者，男，62岁，因咳嗽、咳痰伴气促3年，持续一周加重症状，于2022年11月19日收住我院呼吸科。患者3年余前，反复于冬春季及季节变换下，出现咳嗽、咳痰，痰为白色泡沫状，每天晨起咳痰为多，每年累积发作3月以上，伴渐进性呼吸困难，于外院明确诊断为慢性阻塞性肺病，未见报告，稳定时不氧疗，规律使用噻托溴铵干粉吸入剂治疗。近1年患者有数次急性加重史，曾2次入住我院呼吸科。8月入住时，胸部CT示：两肺气肿，局部肺大泡，右肺上叶斑片状密度增高影，主动脉、冠脉硬化。肺功能提示：重度混合性通气功能障碍，重度弥散功能障碍，残总比增高，支扩试验阴性。此次入院前1周，患者无明显诱因下出现呼吸困难加重。略咳嗽，少痰，无畏寒、发热，无夜间阵发性呼吸困难及端坐呼吸表现，无胸痛咯血等，为求进一步诊治，拟以慢性阻塞性肺疾病急性加重期收治入院。患者无高血压、糖尿病、冠心病病史。无特殊家族史，无吸烟、饮酒史，无其他药物过敏史。

入院体检：体温36.2℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压140/100 mmHg (1mmHg=0.133kPa)。神智清，呼吸稍促，消瘦，胸廓桶状胸，肋间隙增宽，无三凹征，两肺叩诊过清音。两肺呼吸音低，未闻及明显罗音，心律齐，心音正常，双下肢无浮肿。实验室检查：白细胞计数6.4×109，中性粒细胞0.78(参考值：0.4~0.75)，淋巴细胞0.19(参考值：0.2~0.5)；B型钠尿肽（brain natriuretic peptide ,BNP）<10pg/ml（参考值：0~100 pg/ml）；尿酮体 弱阳性；C反应蛋白0.02mg/L（参考值：0~10 mg/L）；降钙素原0.03ng/ml（参考值：0~0.5ng/ml）；血糖6.7mmol/L（参考值：3.9~6.1 mmol/L）；免疫球蛋白E 13.07 IU/ml（0.1~200 IU/ml）。胸部CT增强示：两肺气肿，局部肺大泡，右肺上叶斑片状密度增高影，局部慢性炎症及陈旧灶，主动脉及冠脉硬化，双侧胸膜局部增厚。入院诊断：慢性阻塞性肺疾病急性加重期，D组，GOLD未分级。给予注射用美洛西林钠5g静脉滴注每日两次抗感染，盐酸氨溴索注射液90mg静脉滴注每日一次，硫酸特布他林注射液0.5mg 雾化吸入每日两次，吸入用布地奈德混悬液2mg 雾化吸入每日两次对症支持治疗。入院第3天（2022年11月21日）上午，患者在吸入硫酸特布他林注射液后，吸入布地奈德混悬液的过程中出现胸闷、气促、呼吸困难症状，无皮疹、抽搐、大小便失禁症状，听诊双肺呼吸音低伴哮鸣音，立即停止雾化吸入，给予吸氧（2L/min）处置，心电图示心率90次/min，律齐，血气分析示：pH 7.42，氧分压 108mmHg，二氧化碳分压 47mmHg，氧饱和度0.98。停药后10min左右，患者自觉憋闷症状好转，但活动后仍气促明显。初步判断是连续使用特布他林注射液和吸入用布地奈德混悬液所致的支气管痉挛，遂停用上述2种药物，其余药物继续保持应用。患者自觉憋闷症状未再加重，第二天（2022年11月22日）晨起呼吸通畅，气促好转，略咳嗽，未闻及明显罗音。至11月30日，患者无明显咳嗽，胸闷、气促减轻，好转出院，未再出现支气管痉挛症状。

2 讨论

2.1 慢性阻塞性肺疾病急性加重期

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种具有显著气流阻塞特征的慢性呼吸系统疾病，以持续气流受限为特征，通常呈进行性发展，多由慢性支气管炎或肺气肿引起。患者由于长期缺氧进而会对机体重要组织器官功能造成影响及损伤，从而诱发肺动脉高压、肺心病、心脑血管疾病等并发症，大幅降低患者生活质量[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）是指患者短期出现呼吸困难，痰液增多，且黏液脓性，同时包含鼻塞、喘息、咽痛、咳嗽、发热、胸闷、疲劳、睡眠障碍或体力活动受限等症状，其发生的重要原因主要包括呼吸道细菌、病毒以及炎症反应等[2]。及时实施治疗策略，有效控制慢阻肺急性加重期患者的临床症状，显得尤为关键。临床上主要采用抗生素控制感染，同时结合使用β2受体激动剂以扩张支气管，迅速解除气管痉挛症状，缓解呼吸道阻塞，合并糖皮质激素抑制炎性因子合成和释放，减轻气道炎症反应[3]。

2.2 硫酸特布他林的作用机制及不良反应

硫酸特布他林，作为一种短效β2受体激动剂，兴奋β2受体，促进呼吸道平滑肌的松弛；扩张气道，增强纤毛运动，促进痰液排出，从而显著改善肺的通气功能[4]。作为COPD的关键治疗药物，雾化吸入后，以显著的高浓度直接作用于呼吸道，激活腺苷环化酶，从而促进了细胞内环腺苷酸（cAMP）的合成与积累。随着cAMP的增加，它不仅在细胞内信号传导中发挥着关键作用，还间接促进了核糖核酸的合成，这对于COPD患者呼吸道细胞的功能恢复和疾病控制具有重要意义[5]。同时，硫酸特布他林能刺激肺泡Ⅱ型细胞合成和分泌肺表面活性物质，降低黏多糖黏度，促进痰液分泌，减少细菌对气道上皮细胞的粘附，从而降低COPD急性发作的概率[6]。

特布他林常见的不良反应主要包括神经系统相关的震颤、头痛；心脏相关的心动过速与心悸、低血钾症和肌肉痉挛等。本例支气管痉挛属于十分罕见的不良反应且其机制目前没有得到完整的阐述。

2.3 布地奈德的作用机制及不良反应

吸入性皮质类固醇（ICS）的主要效用源于其与糖皮质激素受体（GCR）的相互作用，这种作用进而通过多个信号通路的多效性机制来实现。在气道和肺部中，ICS在吸入并吸收到气道粘膜和下层组织后，通过细胞膜扩散，随后与GCR 结合，活化GCR，随后跨核膜易位、与其他核转录因子相互作用以及与特定脱氧核糖核酸 (DNA) 序列的同型二聚体结合，从而调节基因转录和蛋白质合成[7]。在控制慢性阻塞性肺疾病（COPD）方面，活化的 GCR主要通过这三条途径发挥作用：（1）直接调控炎症基因表达：与皮质激素反应元件（GRE）结合，直接影响涉及细胞因子、趋化因子、粘附分子、炎症酶、受体以及蛋白质的基因表达，有助于减少肺部炎症，改善COPD患者的呼吸功能。（2）抑制转录因子的活性：能够与其他转录因子如核因子（NF）-κB等结合，并通过螯合作用来抑制其活性。NF-κB 等转录因子通常与炎症的启动和维持有关，抑制其活性有助于减轻COPD中的炎症反应。（3）逆转启动炎症基因的组蛋白乙酰化：与环磷酸腺苷反应元件结合（CREB）结合蛋白（CBP）或其他辅激活因子结合以抑制其组蛋白乙酰转移酶（HAT）活性，从而逆转核心组蛋白周围 DNA 的解旋，从而抑制炎症基因[8]。布地奈德作为不含卤素的肾上腺皮质激素，有大量临床证据支持布地奈德作为COPD 患者维持治疗的有效性和安全性[9]。

布地奈德常见的不良反应包括呼吸系统疾病的鼻炎、咳嗽；消化系统疾病的胃肠炎、呕吐、腹泻、腹痛；听力及前庭系统紊乱以及中耳炎、病毒性感染和念珠菌病等。在说明书中，支气管痉挛属于罕见的不良反应，仅在上市后观察得出。

2.4 该病例联合使用特布他林及布地奈德发生ADR的关联性分析

（1）该患者第3次雾化吸入特布他林及布地奈德后出现胸闷、气促、呼吸困难症状等支气管痉挛的临床症状,用药时间与ADR发生有合理的时间相关性;（2）本例患者入院体格检查未发现气道痉挛表现,可以自身因素等引起的支气管痉挛;（3）ADR符合该药已知的ADR类型;（4）患者停止使用布地奈德后,给予吸氧处置后，患者憋闷感缓解，支气管痉挛症状得到有效控制;（5）没有再次使用上述药品,因此无法获知再激发结果。根据国家药品不良反应监测中心制定的关联性评价标准[10]中有关ADR关联性的评定标准,评价本病例发生的支气管痉挛的临床症状与联合使用特布他林及布地奈德的关联性为“很可能”。

2.5 联合使用特布他林及布地奈德出现支气管痉挛可能原因

联合使用布地奈德与硫酸特布他林致支气管痉挛的不良反应十分罕见,目前国外内未见临床案例报道，仅在说明书中提及相关罕见不良反应。从本病例发生和治疗过程分析,ADR发生在再次联合使用特布他林及布地奈德后,以胸闷、气喘、呼吸困难等支气管痉挛为主要症状,发生快,没有出现血压下降等休克症状,因治疗及时,症状消失也快。

支气管痉挛为支气管平滑肌痉挛性收缩,其发生机制主要包括气道炎症性机制、神经受体机制和免疫机制等。本例患者既往有明确慢性阻塞性肺疾病病史，且年龄较大，可能存在气道高反应状态，特布他林是一种选择性β2受体激动剂，Taylor DR等认为单独使用β2受体激动剂有可能会降低肺功能，增加疾病发作频率，并使肺部对乙酰胆碱的反应性增加。有动物模型显示，长期使用β2受体激动剂治疗能够在过敏性气道中诱发即时的过敏反应和气道高反应性[11]。在硫酸特布他林注射液进行雾化吸入，其还含有焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠等辅料，吸入时易诱发气道高反应性。除此之外，查阅吸入用布地奈德混悬液说明书，注意事项中明确指出，与其他吸入性哮喘药同时使用时，服药后可能出现支气管痉挛，并伴有哮鸣的即时加重。综上所述，本例患者发生支气管痉挛可能是由于吸入特布他林注射液时气道对过敏原的反应性增加，继而在吸入用布地奈德混悬液的过程中诱发了不良反应。

3 结论

合并使用β2受体激动剂与糖皮质激素是临床上常用治疗慢性阻塞性肺病的治疗策略。值得注意的是，针对慢性阻塞性肺疾病等高气道反应性患者，连续雾化吸入特布他林及布地奈德混悬液，可能会出现自相矛盾的支气管痉挛不良反应，在使用时预防并做好处理措施尤为重要。报道更多的临床数据，不断更新药物安全性资料至关重要，本文报道了此例不良反应，以此丰富治疗COPD临床用药的相关数据，帮助临床医生以及临床药师了解更多住院护理期间可能遇到的ADR，从而尽可能进行早期管理，做出理想的治疗决策以最大限度地缓解患者的症状，同时最大限度地减少不良事件。

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