某院白蛋白结合型紫杉醇超说明书应用分析与评价

摘要：目的：调查分析某院白蛋白结合型紫杉醇超说明书使用情况，为规范临床用药提供循证依据。方法：收集2021年1月1日—2021年12月31日使用白蛋白结合型紫杉醇的3545份用药医嘱进行分析，依据国家药品监督管理局(NMPA)颁布的说明书、美国食品和药物管理局(FDA)批准的药品说明书以及美国国立综合癌症网络(NCCN)临床实践指南等官方专业指南的推荐，对说明书外用药情况进行分析及评价。结果：全院使用该药品的病例数共计3545例次，其中符合药品说明书的为245例次（占比6.91%)，超药品说明书使用有指南推荐的2711例次（占比76.47%），超药品说明书使用无指南推荐为603例次（占比17.01%)。结论：某医院白蛋白结合型紫杉醇的临床使用存在超说明书用药现象。国家相关部门及专业医药学术组织应制定权威的药物治疗指南，为临床合理超说明书用药提供依据。

关键词：紫杉醇制剂；癌症；聚氧乙烯蓖麻油

紫杉类药物因疗效确切、临床应用时间长，在全球多癌种治疗中依然占据重要地位［1］。由于紫杉醇几乎不溶于水，目前临床使用的紫杉醇注射液主要以聚氧乙烯蓖麻油（cremephor EL）作为有机溶剂，导致更易产生过敏不良反应，需使用激素及抗组胺药预处理，且滴注时间较长。白蛋白结合型紫杉醇( Albumin-bound paclitaxel)为新型的紫杉醇制剂，采用纳米技术将疏水性紫杉醇与人血白蛋白结合制成纳米微粒。其活性成分是紫杉醇，利用白蛋白天然独特的转运机制，与血管内皮细胞膜的白蛋白表面受体结合，将活性成分通过胞吞作用转运至肿瘤组织内，滴注时间，在减少紫杉醇注射液相关药品不良反应的同时提高了药物在肿瘤组织中的浓度及对肿瘤组织的选择性，从而进一步提高疗效[2]。

现整理各种文献报道和循证医学研究结果，对某医院白蛋白结合型紫杉醇的超说明书用药进行分析评价，为其临床合理用药提供依据。

1 材料与方法

收集本院2021年1月1日—2021年12月31日出院患者中应用白蛋白结合型紫杉醇的病例，排除临床试验的病例。在病例中获取患者科室、入院诊断及出院诊断等相关内容。并且按照患者第一临床诊断进行统计，对使用白蛋白结合型紫杉醇是否为说明书内适应证进行分类，根据NMPA 批准的说明书、NCCN指南、FDA和CSCO指南，将患者分为符合说明书适应证、超说明书但符合指南推荐治疗的适应证和超说明书且无指南推荐适应症三类。

2 结果

2.1 临床资料

　本次共有3545例患者纳入研究。分布在全院24个临床科室（病区）。纳入研究患者的基本临床资料见表1。

2.2 适应症分析

  白蛋白结合型紫杉醇的说明书内适应证为治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月复发的乳腺癌。本研究中符合说明书用法共245例，占总应用的6.91%；超说明书用药3300例，占总应用的93.09%。超说明书用药有FDA、NCCN 或CSCO推荐的适应证为其他类型的乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、肺癌、黑色素瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、食管癌和胃癌等肿瘤，共2697 例，占总应用的76.08%，占总超说明书用药的81.73%。而部分宫颈癌、卵巢癌等适应证，说明书及指南均未推荐使用，共603例，占总应用的17.01%，占总超说明书用药的18.27%。

  值得注意的是，肿瘤的治疗方案根据分期不同而有所不同，只有在治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月复发的乳腺癌时，白蛋白结合型紫杉醇才属于符合适应症用药，而并非是所有类型的乳腺癌都有使用白蛋白结合型紫杉醇的指征。如果乳腺癌患者在术前新辅助化疗时使用了白蛋白结合型紫杉醇，则为超适应症用药但有指南支持（CSCO乳腺癌诊疗指南 2021）；但如果为术后辅助化疗的乳腺癌患者，使用白蛋白结合型紫杉醇则为超适应症用药但无指南支持。同理也应用在其它使用白蛋白结合型紫杉醇的肿瘤患者用药合理性判断中。

美国FDA 批准白蛋白结合型紫杉醇除用于上述乳腺癌治疗外，还可联合吉西他滨一线治疗转移性胰腺癌，联合卡铂一线治疗局部晚期或转移性的非小细胞肺癌。NCCN 指南中推荐用于治疗转移性黑色素瘤（2019.V2）、铂敏感或铂耐药的复发性卵巢癌（2019.V1）、胰腺癌（2019.V2）、宫颈癌（2021.V1）、膀胱癌（2021.V2）、鼻咽癌（2021.V2）、胃癌（2021.V2）和食管癌（2021.V2），具体见表2。

3 讨论

结果表明，某肿瘤医院在宫颈癌和阴道癌方面存在较多无适应症用药且无指南支持的情况。原因之一是医生存在治疗不规范情况，相同肿瘤不同分期化疗方案不同，在没有足够临床证据的情况下，不能将化疗方案混用。在一项晚期宫颈癌二线治疗的II期临床研究中，纳入了35名一线治疗失败的患者数据，以28天为一周期，在每周期的第1，第8和第15天分别注射白蛋白结合型紫杉醇，结果显示，10人（28.6%；CI 14.6%–46.3%）达到局部缓解（PR），15人（42.9%）达到稳定（SD）。中位无进展生存期和总生存期分别为5.0个月和9.4个月。且严重不良事件并不常见，2名（5.4%）的患者出现 4 级中性粒细胞减少，1名（2.9%）患者出现3级神经毒性。也因此，白蛋白结合型紫杉醇也被《宫颈癌NCCN 2021指南》收录为复发性或转移性宫颈鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌的二线治疗方案。但是在晚期宫颈癌一线治疗或是术后辅助治疗方案中，并未找到相关临床数据和指南支持，故此，在晚期宫颈癌一线治疗或是术后辅助治疗的情况下使用白蛋白结合型紫杉醇被划为超适应症用药但无指南支持情况。

另一个原因是某些肿瘤，由于患者较少，缺乏大样本前膽性研究，临床医生只能根据经验给予治疗。比如阴道恶性肿瘤的治疗[3]，目前尚无标准化治疗方案，且单纯化疗效果较差，常用于放疗的同步化疗。辅助化疗多与手术或放疗联合用于晚期或肿瘤复发、转移患者的辅助治疗，但作用有待评价。静脉化疗考虑给予3—4个疗程，其化疗方案与子宫颈癌或外阴癌类似，阴道上段癌可参照子宫颈癌的治疗，阴道下段癌可参照外阴癌的治疗。动脉灌注化疗选择以铂类药物为主的联合化疗方案，可作为中晚期原发性阴道癌患者姑息性治疗方法之一。阴道癌的靶向治疗及免疫治疗缺乏临床证据。免疫治疗（如帕姆单抗）适用于程序性死亡［蛋白］配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）阳性者以及微卫星高度不稳定（micro- satellite instability-high，MSI-H）或错配修复基因缺陷（dificient mismatch repair，dMMR）的难治性子宫颈癌患者。靶向治疗如血管内皮生长因子抑制药物（如贝伐珠单抗）已经被推荐用于复发子宫颈癌的一线治疗。

4 结论

本次调研的3545例超说明书使用白蛋白结合型紫杉醇的病例中，符合NMPA 批准的说明书适应证使用的有245例，仅占6.91%; 超说明书适应证用药有3300例，占总例数的93.09%，可知白蛋白结合型紫杉醇超说明书用药情况较为普遍。肿瘤疾病复杂多变，说明书更新往往滞后于医学研究和临床实践，超说明书应用难以避免。因此医疗机构和医务人员应当以循证医学证据为基础，以诊疗规范、临床诊疗指南、临床路径和药品说明书等为依据，合理应用抗肿瘤药物。并在此基础上，在临床超说明书用药前，如实告诉患者超说明书使用的客观需要，并将超说明书用药情况记录备案，使患者的知情权得到充分保障［5］。同时，建议相关专业学术部门根据权威性循证依据和临床实践指南提供超说明书用药的判断支持，国家则应出台相关法律法规对超说明书用药进行管理，保证用药安全。

参考文献：

[1]  YANG C P, HORWITZ S. Taxol®: the first microtubule stabilizing agent [J]. Int J Mol

[2] 宋超，冯艺，范越，等. 白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨一线治疗晚期胰腺癌的疗效观察[J]. 临床肿瘤学杂志，2016，21（7）：642-645.

[3] 中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会，阴道恶性肿瘤诊断与治疗指南，中国癌症杂志，2021,31（6）:546-560

[4] Arbour KC,Mezquita L,Long N,et al. Impact of Baseline Steroids on Efficacy Programmed Cell Death-1 and Programmed Death-Ligand 1 Blockade in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer[J], J Clin Oncol,2018 Oct 1;36（28）:2872-2878

[5] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 国家卫生健康委关于印发抗肿瘤药物临床应用管理办法(试行)的通知[EB/OL]. (2020-12-24) [2021-1-30]. http://www.nhc.gov.cn/cmssearch/xxgk/getManuscriptXxgk.htm?id=556cfd9dad3f44e784b2885d214ad915.