他汀类药物的药物基因组学研究进展

摘要：卒中严重危害着人们的身心健康，是世界范围内首位的成人致死、致残病因，其特点是高发病率、高复发率、高致残率、高死亡率、高经济负担[1]。尽管近些年来脑卒中的防治已经取得了很大的进步，但卒中仍是导致死亡和残疾的主要原因。一项中国慢性病前瞻性研究显示，首次卒中，其中10％的患者在发病28Ｄ内死亡，而存活的患者发病后5年内的卒中复发率为41％（其中缺血性卒中复发率为41％，脑出血复发率为44％，蛛网膜下腔出血复发率为22％），其中发病后1 年内卒中复发率为17％[1]。目前他汀类药物在卒中的防治上是不可或缺的，卒中治疗已经迈入了个体化医疗的新纪元。作为个体化医疗的一项关键工具，药物基因组学的主要目标是根据每位患者的独特基因组特征来确定最佳的药物治疗方案。此外，深入研究药物基因组学还能加深我们对卒中发病机制的理解，发现新的药物靶点，并阐明药物耐药性的产生机制。本文将着重探讨不同基因多态性对他汀类药物临床疗效的影响。

关键词：他汀类药物；药物基因组学；SLCO1B1；ABCB1；CYP3A4；CYP3A5；APOE

他汀类药物作为3-羟基-3-二酰辅酶A还原酶抑制剂，主要通过限制肝脏中甾醇的生物合成关键限速步骤及增加低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL），LDL受体基因表达，从而降低血浆三酰甘油和低密度脂蛋白水平、增加高密度脂蛋白水平。他汀类药物还可通过抗氧化应激、抗炎症等方式最终起到抗血栓形成、改善内皮功能和血管重构、调节免疫反应及保护神经功能等多效性作用。他汀类药物多效性作用机制主要体现为抑制甲羟戊酸参与的细胞信号转导、细胞分化和增殖、髓鞘形成、细胞骨架蛋白形成、胞吞/胞吐运输等方面。与此同时，他汀类药物还在转化生长因β1、白细胞介素、Rho相关蛋白激酶和过氧化物酶体增殖物激活受体通路中发挥至关重要的作用[2]。

1 SLCO1B1 

SLCO1B1 基因的蛋白质产物促进肝脏摄取他汀类药物以及其他外源性和内源性化合物（例如胆红素和17-β-葡萄糖醛酸雌二醇）。这种转运蛋白的功能降低可以显着增加全身对他汀类药物的暴露，这是他汀类药物相关肌病的推定致病因素。在一项针对因服用高剂量辛伐他汀而出现肌病的患者进行的全基因组关联研究中，SLCO1B1基因中的rs4149056位点的C等位基因（*5）的杂合子和纯合子携带者，与TT纯合子相比，肌病的几率比分别为4.5（95%置信区间，4.7-61.1）和17（95%置信区间，4.7-61.1）。*5变异与肝性有机阴离子转运多肽转运蛋白活性降低和辛伐他汀血浆浓度增加有关。此外，SLCO1B1的基因多态性也与较轻的辛伐他汀不耐受形式有关。尽管如此，目前还不确定前瞻性药物基因组学检测是否能改善接受辛伐他汀治疗的患者的总体预后。鉴于*5等位基因导致的他汀类药物相关肌病风险在使用辛伐他汀时最高，而在普伐他汀或罗伐他汀时最低，对SLCO1B1*5进行临床药物基因组学检测，为根据遗传学定制辛伐他汀治疗提供了可能。但由于辛伐他汀的治疗指数宽、有低成本的辛伐他汀替代品可用，以及在实践中难以定义肌痛，因此在临床上实施辛伐他汀治疗前的药物基因组学检测一直具有挑战性[3]。

2 ABCB1

ABCB1 基因,又称多耐药基因，编码产物为肠道外排转运体 P-糖蛋白（P-gp）。该转运体会主动降低药物吸收，是限制药物生物利用度的主要因素。ABCB1基因的多态性可改变P-gp的转运功能，在已发现的单核苷酸多态性中，ABCB1 的第 26 外显子 C3435T（rs1045642）位点突变可能会影响其编码的P-gp的活性和功能，影响他汀的吸收，进而影响他汀的调脂作用。Kajinamietal首次提出，ABCB1 C3435T多态性对服用阿托伐他汀患者的低密度脂蛋白（LDL-C）降低和高密度脂蛋白（HDL-C）升高有显著影响。有研究指出，ABCB1 3435 T基因突变会影响其底物的药物动力学，使辛伐他汀、阿托伐他汀的血浆药物浓度-时间曲线下面积显著升高，3435 ( CC) 基因型会显著降低辛伐他汀、阿托伐他汀的调脂作用，但也有研究表明 3435（TT） 基因型与他汀使用后 HDL-C 降低有关[4]。一项纳入了11项研究（1557例患者）的Meta分析发现，血脂异常患者接受他汀类药物治疗时， LDL-C、总胆固醇（TC）降低效果可能与ABCB1基因C3435T杂合和纯合突变有关，即与CC型患者比较，CT或TT型患者的 LDL-C、TC降低效果可能更明显；HDL-C升高效果可能与纯合突变有关，即与CC+CT型患者比较，TT型患者的 HDL-C升高效果可能更明显；而甘油三酯（TG）变化可能与ABCB1基因C3435T多态性无关[5]。G2677T/A位点是ABCB1基因常见的非同义编码单核苷酸多态性，当等位基因发生突变，可改变P⁃糖蛋白的氨基酸序列，从而对药物的转运及代谢产生影响。

3 CYP3A4

细胞色素P450 3A同工酶（CYP3A）是一类单加氧酶，它们在胆固醇、类固醇和其它脂质的合成过程中，以及药物的代谢中发挥着关键作用。其中，CYP3A4酶尤为重要，负责代谢大约45%到60%的药物，包括辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀和西伐他汀主要通过CYP3A4酶进行代谢，而氟伐他汀则主要通过CYP2C9酶代谢。研究指出，携带CYP3A4 22基因的个体相比非携带者，仅需常规他汀剂量的20%至60%就能达到最佳的降脂效果[6]。细胞色素P450 (CYP) 3A4的抑制剂能显著增加辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀活性形式的血浆浓度。据估计，CYP3A4负责肝微粒体中85%的阿托伐他汀代谢。许多药物与阿托伐他汀的相互作用都与CYP3A4的抑制有关。如：唑类抗真菌药物（伊曲康唑）、大环内酯类抗生素（红霉素和克拉霉素）、HIV蛋白酶抑制剂（达那韦、膦沙那韦、利托那韦、沙奎那韦和替那韦）、HCV蛋白酶抑制剂（特拉韦）和钙通道拮抗剂（米贝替拉迪）均可增加阿托伐他汀在血浆药物浓度-时间曲线下的面积。普伐他汀是一种亲水化合物，不被CYP酶显著代谢， CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19的抑制剂对普伐他汀在健康志愿者体内的药代动力学无显著影响。瑞舒伐他汀具有较高的亲水性，经CYP2C9代谢的程度最低，极少或不经CYP3A4代谢。辛伐他汀容易与CYP3A4抑制剂相互作用，在CYP3A4抑制剂中，唑类抗真菌药物（伊曲康唑）、大环内酯类抗生素（红霉素和克拉霉素）和钙通道拮抗剂（地尔硫卓、米贝替拉和维拉帕米）可显著增加辛伐他汀的血浆药物浓度-时间曲线下的面积。

4 CYP3A5

一项研究指出，携带CYP3A5*3A等位基因的高胆固醇血症患者对阿托伐他汀（10mg /天/4周）的反应降低。这些结果与之前欧洲46例患者的研究结果不同，该研究中CYP3A5*3C/*3C患者在接受洛伐他汀、辛伐他汀或阿托伐他汀治疗1年后总胆固醇和低密度脂蛋白降低。相反，在另一个巴西人群中，CYP3A5*3C等位基因与治疗2个月和6个月后对辛伐他汀的反应之间没有明显的关联。此外，Wilke等人检查了68例他汀类药物诱导的肌病，发现通过肌酸激酶血清水平测量肌肉损伤的严重程度与CYP3A5*3A等位基因有关。由于CYP3A亚家族酶具有广泛的通用性以及广泛的底物、抑制剂和诱导剂，因此在使用由CYP3A系统代谢的药物时，必须考虑药物相互作用[7]。

5 APOE

载脂蛋白（Apo）E由 ApoE基因编码，ApoE是血浆脂蛋白的重要组分,参与脂质的运输,能够影响血脂水平，从而参与心血管功能的调节。ApoE参与维持组织和血浆脂质的稳态，是调节血脂水平的关键因子。这在一定程度上是由于 ApoE与细胞表面脂蛋白受体具有高亲和力。ApoE可以介导脂蛋白和脂质的复合物与低密度脂蛋白受体、极低密度脂蛋白受体、低密度脂蛋白受体相关蛋白、ApoE 受体-2和gp330的相互作用[8]。APOE在调节脂蛋白的产生、转化和外排中起重要作用。APOE通过以下途径调节脂质代谢，即肝脏产生的APOE参与细胞内极低密度脂蛋白的产生；肠道产生的乳糜微粒通过与其他脂蛋白交换获得APOE，APOE通过与细胞表面脂蛋白受体（LDLR）、LDLR相关蛋白1（LDLr-related protein 1, LRP1）结合介导肝脏对脂蛋白的摄取；含脂蛋白的 APOE通过置换ApoCII抑制脂肪分解等[9]。ApoE有3种常见等位基因，分别为E2、E3 和E4，ApoE基因多态性导致其表达的蛋白质与低密度脂蛋白受体结合的能力有很大差异，从而影响血脂代谢及其水平[8]。一项有关ApoE基因多态性的研究发现，多组人群的ApoE基因型占比相似，其中E3/E3占比均达到60%以上,而E2/E2、E4/E4占比最低，均在5%以下，这与刘国栋等结果相似。多组人群E3等位基因占比最大，均为75%以上，与韩勇军等的研究结果相近,多组人群表型占比比较，均为E3>E4>E2，不同ApoE基因表型患者在他汀类药物治疗前的基线资料也均无明显差异，与刘婷婷等的研究结论一致[8]。一项纳入400例患者的研究报道，ApoE不同基因表型影响他汀类药物的疗效，此研究发现急性脑梗死人群中E2型和E3型占比84.25%，并提示此类患者应用他汀类药物时，更可能出现疗效较好的情况，E4型占比15.75%，并提示此类患者应用他汀类药物时，疗效可能较差[10]。迄今为止，APOE基因与他汀类药物疗效之间相关性研究最多的是rs7412和rs429358，查阅美国国家生物技术信息中心数据库的相关信息可以得出，亚洲人群rs7412最小等位基因频率（Minor Allele Frequency, MAF）为0.08，rs429358 MAF值为0.037，这两单核苷酸多态性位点形成3种异构体ε2、ε3、ε4 亚型，即E2/E2、E2/E3、E3/E3、E2/E4、E3/E4、E4/E4六种基因型，出现这种变异是由于APOE基因第4外显子，338 位的T碱基突变成C，528位的C碱基突变成T，最终导致第130位的半胱氨酸与第170位的精氨酸互相取代。尽管 rs7412与rs429358单核苷酸多态性位点多态性的关联研究非常广泛，但其多态性与他汀类药物疗效之间的相关性存在争议。ε2亚型患者与他汀类药物的降脂反应增加或心血管结局降低有关，而ε4亚型患者对他汀类药物疗效不敏感有显著相[9]。杜海燕等提出E4基因型的TC、TG水平显著高于E3/E3，且血脂异常患者E4等位基因分布频率略高于正常人群。姚琼等发现在研究人群中，ApoE中E2型的TC、LDL-C的水平最低，而E4型的TC、LDL-C的水平最高，并且他汀类药物对E3/E3基因型治疗的效果好，对E3/E4基因型治疗的效果差，E4等位基因在他汀类药物治疗的低疗效组别中检出率高。Jabr等研究发现，E4型携带者对他汀类药物的反应明显低于E3、E2型携带者[11]。在临床上指导患者选择正确的调脂药物时，可以根据ApoE的不同基因表型来进行调整治疗，目前研究已证实E2型对于他汀类药物敏感性最强，在治疗中可作为首选药物；而E4型患者血脂异常时，使用他汀类药物的治疗效果比另外两种表型更差，往往需要采用普罗布考或他汀类药物加大剂量治疗。ApoE基因的多态性确实能在一定程度上影响他汀类药物对于脑梗死患者的血脂改善效果，且持续使用他汀类药物治疗对于E2、E3表型的患者效果可能更好[8]。

在当代医疗环境中，患者常常需要同时接受多种药物的治疗，这种现象在接受他汀类药物治疗的患者中尤为普遍，因为他们通常还会服用其他药物。正如之前所探讨的，药物间的相互作用可能会对整个治疗计划的有效性和安全性产生影响。药物的毒性和疗效受到多种遗传和非遗传因素的影响。为了全面提升药物治疗的成效，进行单倍型研究、多基因和多因素分析显得尤为重要。这有助于我们在增强药物疗效的同时，尽可能减少不良反应的风险。综上所述，未来的研究应综合考量药物相互作用和遗传因素，以期达到药物治疗方案的最优化，确保患者的安全和治疗效果的最优。

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