从循证医学角度看人工肝技术在肝衰竭救治中的应用与前景

摘要：肝衰竭是一种严重的病理状态，涉及肝脏功能的急剧下降或丧失，可能由多种因素引起，包括急性肝炎、药物毒性、慢性肝病的急性加重等。肝衰竭的治疗包括药物治疗、人工肝治疗以及肝移植等手段。本文主要综述了临床常用的非生物型人工肝技术，主要包括血浆置换、胆红素吸附、连续血液净化治疗、血浆透析滤过等，并从循证医学角度提出了人工肝技术在肝衰竭救治的应用前景。

关键词：循证医学；人工肝技术；肝衰竭救治

在20世纪50年代，人工肝技术逐渐发展起来，此种体外肝脏功能支持技术的作用显著，旨在补充或替代肝脏的代谢和排毒功能。在肝脏衰竭时，肝脏无法有效地清除体内的有毒物质和代谢产物，人工肝技术通过过滤和清除血液中的毒素和代谢产物来实现这一功能。例如，使用血液透析或膜分离技术来去除体内的毒素。新时期背景下，材料学、细胞工程学的发展步伐不断加快，临床医学的发展也有了新突破，从而使人工肝技术更加完善，也成为肝衰竭救治的常见方式。从循证医学角度来看，人工肝技术在肝衰竭救治中的应用主要关注其临床效果和安全性。临床研究显示，人工肝技术可以暂时改善肝衰竭患者的生理指标，如降低血清胆红素水平和改善凝血功能，但其对长期生存率的影响仍有争议。且不同类型的人工肝技术在临床试验中的效果有所不同。某些研究表明，生物人工肝系统可能更有效地模拟肝脏的复杂功能，但也可能面临更多技术挑战[1]。本文以循证医学为切入点，探讨了人工肝技术在肝衰竭救治中的应用，现综述如下：

1非生物型人工肝

1.1主要非生物型人工肝技术介绍

1.1.1 PE技术

PE采用血浆分离器将患者的血浆从全血中分离并丢弃，同时补充新鲜冰冻血浆，从而使不同程度的毒性物质与机体分离，并为机体融入适合的白蛋白、凝血因子等，暂时部分替代肝细胞的解毒功能，促使肝病患者病情的严重程度逐渐降低，为肝脏的再生创设了有利条件，避免肝功能恢复的难度较大。PE治疗和常规内科治疗的差异性较大，是救治肝衰竭患者的有效方式，但对晚期患者的作用有限。一项研究对慢加急性肝衰竭及肝硬化急性失代偿期患者进行PE治疗，结果显示PE组生存率明显升高，且多因素分析显示PE治疗与患者3个月生存率改善情况有关。PE虽然对肝毒素的清除效果明显，但也会导致肝细胞生长因子等有益物质消失，如果水溶性中小分子物质的分布容积广，或者在短时间内快速生长，那么其清除功能不强，有一定概率出现其他风险。

1.1.2 BA或双重血浆分子吸附技术（double plasma molecular adsorption system，DPMAS）

阴离子树脂以静电结合的方式，特异性地吸附胆红素、胆汁酸，专用于高胆红素血症的治疗，也称为BA。阴离子树脂具有一定特殊性，和凝血因子和白蛋白是密切相关的，对两者形成不同程度的吸附，能够使凝血酶原时间延长，也会使白蛋白水平产生变化，所以如果患者在凝血功能方面处在劣势，需联合或改用PE治疗。中性树脂可吸附相对分子质量为500～30000的物质，并可吸附蛋白结合毒素。在BA的血浆回路中串联一个中性树脂灌流器，即DPMAS[2]。在致病因子的吸附方面，DPMAS比BA的优势更大，对肝性脑病的治疗发挥着极为关键的作用。

1.1.3 CBP

CBP是缓慢、连续性清除液体和溶质的一系列血液净化方法的总称。比较常见的CBP技术连续血液滤过、连续血液透析，且很多患者的治疗方案中涉及到连续血液透析滤过。三者的相同点是遵循长期性的原则地清除血液中的中、小分子溶质，促使水、电解质酸碱不平衡的问题获得解决。并且，CBP在容量调控方面表现较佳，可以避免颅内压始终较高，有利于降低患者肝性脑病症状的严重程度。CBP与血液透析的区别较大，后者血流动力学的稳定性更强，可以更加有效控制溶质及液体清除。

1.1.4 PDF

PDF此种血液净化治疗模式的重要性较为突出，主要选择性PE与连续性血液透析滤过结合，可以避免蛋白结合毒素一直集中在某范围，补充白蛋白、凝血因子等物质，对中小分子水溶性毒素的清除彰显出较大价值。PDF可以防止PE引起的置换失衡综合征出现，是预防并发症的重要措施。一项前瞻性多中心研究发现，在PDF的借助下，可以有效降低病毒性肝炎及急性肝衰竭患者的总胆红素、白细胞介素-18以及胱抑素C水平[3]。另外一项多中心研究对急性肝衰竭患者进行 PDF 治疗，结果患者28d生存率为68.5%，作者根据终末期肝病模型 （model for end-stage liver disease，MELD）评分将所有患者分为3组，发现PDF可能对于MELD评分在30分以下的急性肝衰竭患者的治疗作用较大。随着社会的不断发展，人们对连续血浆透析滤过（continuous plasma diafiltration，CPDF）治疗愈加重视，并从不同层面对此展开研究。在循证医学角度下，有学者选择10例肝衰竭患者作为参与主体，结合临床要求对此进行PDF治疗，每次治疗时间控制在固定范围内，即24～48h，当治疗时间达到5d后，发现患者的总胆红素、国际标准化比值和序贯器官衰竭评分均明显改善，所有患者血流动力学并未产生较大波动，没有患者出现并发症。虽然目前关于PDF的大样本研究不多，但PDF作为一种有效的血液净化方法是毋庸置疑的，其临床应用前景广阔。

1.1.5单次/重复通过白蛋白透析（single/repeatedly pass albumin dialysis，SPAD/RPAD）

SPAD在白蛋白透析中比较常见，其以常规透析设备为工具，促使白蛋白的所处范围集中在透析液中，使之成为含有白蛋白透析液（常用浓度为2%），考虑到现实因素融入共价键的竞争，防止血液内的蛋白结合毒素一直存在。对于白蛋白，其无循环再生过程，因此称为“单通道”[4]。在循证医学角度下，一项体外试验对照了SPAD、MARS和连续性血液透析滤过对于溶质的清除作用，在清除尿素氮、肌酐等水溶性毒素方面，三者的水平无显著差异性，SPAD和连续性血液透析滤过对于血氨的清除能力优于MARS，SPAD对胆红素的清除作用明显高于MARS。

1.2不同非生物型人工肝技术的选用

1.2.1肝性脑病

肝性脑病是一种由严重肝脏疾病引起的脑功能障碍，其发病机制复杂且多因素交互。有研究指出，肝脏的主要功能之一是将氨(由蛋白质代谢产生的毒性物质)转化为尿素并排出体外[5]。当肝脏功能受损时，氨不能有效清除，导致氨在血液中蓄积。氨可以穿过血脑屏障，影响脑组织，引发神经毒性。在循证医学角度下，同时，高氨水平会导致脑内神经递质的失衡，尤其是谷氨酸，氨可以增加GABA的活性，抑制神经元的兴奋性，导致神经功能减退。有研究表明，采用高剂量血液透析滤过是一项积极措施，尤其在线血液透析滤过中，可以完成对肝性脑病的快速逆转，呈现出的效果比MARS更加理想[6]。但如果患者的诊断结果涉及到脑水肿，或者肌酐处在较高状态，那么如果介入血液透析，将会使已经存在的脑水肿更加严重，导致肝性脑病处在持续加剧状态，所以要将CBP作为首选。并且，高氨血症并非肝性脑病的唯一病因，部分患者由于其他毒素而确诊为肝性脑病，所以要将RPAD、PDF、MARS等技术融入该领域，确保蛋白结合毒素与机体相分离，及时缓解患者由于肝性脑病引起的不适感。

1.2.2凝血功能障碍

从循证医学角度来看，如果肝衰竭患者凝血功能与正常状态下不同，需在第一时间明确原因进行处理，防止后续面临着大出血的困扰。如果属于单纯的凝血功能障碍，那么有些情况下是无需介入人工肝的。但倘若该症状涉及到肝性脑病，或者经过诊断及其他检查发现了高胆红素血症，要在立足实际情况的基础上选择相匹配的人工肝技术，否则会使凝血功能异常的问题发展下去。用于肝衰竭的PE技术主要包括单重滤过PE，也包括PDF（可以看作是一种选择性PE），但双重滤过PE对肝衰竭患者的可行性偏低[7]。有文献报道，单重滤过PE的有效性明显，是清除蛋白结合毒素的方式之一[8]；PDF彰显出双重作用，除了能够清除蛋白结合毒素之外，也可以完成水溶性毒素的清除。

2生物型人工肝

2.1人类原代肝细胞

人类原代肝细胞的重要意义较强，不仅安全性突出，而且生物活性良好，可以及时满足患者的治疗需求。但在体外进行人类原代肝细胞的培养难度极大，从循证医学角度来看，另外原代人类肝细胞的弊端比较明显，如增殖能力较弱、生存期偏短等，所以并未广泛应用于临床。

2.2人肝细胞株

人肝细胞株是一种由人类肝细胞衍生的细胞系，常用于生物医学研究。常见的人肝细胞株是HepG2，其源于人肝癌细胞，用于研究肝脏疾病、药物代谢和癌症机制[9]。目前，唯一获得批准在临床人工肝设备上使用的人类肝细胞株是C3A肝细胞，但其在代谢能力和解毒能力方面表现不佳，而这对于肝衰竭患者是非常重要的，所以在此类患者中融入C3A肝细胞并不科学。

2.3猪原代肝细胞

生物人工肝系统的复杂程度较高，猪原代肝细胞的应用次数偏多，主要原因是提取技术和培育技术水平高，获得肝源较为便捷，也无需投入较高成本。但有研究指出，猪内源性逆转录病毒对人类肝细胞的感染较强，也会破坏其他体外培养细胞的原有稳定性。在此种风险的影响下，猪原代肝细胞的应用甚少。另一项研究认为，生物型人工肝中应用猪原代肝细胞会导致病毒感染这一说法是不正确的[10]。美国食品药品监督管理局要求，来源于某些特定品种猪的肝细胞，在适当保存的情况下，可以应用于人工肝设备。

2.4与非实质细胞共同培养的肝细胞

从循证医学角度来看，实质细胞和非实质细胞是密切相关的，不仅对细胞的增长有直接影响，也对其迁移和分化起到决定性作用。研究发现，肝细胞与其他多种细胞共同进行培养，则在体外存活的时间更长，功能活性方面较为理想[11]。从肝细胞的角度分析，其和成纤维细胞在一致化的条件及空间下培养时，能够避免肝细胞的功能受到直接影响，包括在65d时还可以分泌白蛋白[12]。

3人工肝技术在肝衰竭救治中的应用前景

尽管大多数研究报告了良好的耐受性，但仍需关注可能的并发症，如出血、感染等。因此，在应用中应严格监测患者的情况。随着技术的不断发展，人工肝技术的设备和方法正在改进，可能提高疗效和安全性。技术的应用效果。需根据患者的具体情况（如病因、肝功能等），制定个性化的治疗方案。未来更多的大规模、长期的临床试验将进一步验证人工肝技术的长期效果和安全性。并与肝脏移植、重症医学等领域的结合，可能推动综合治疗方案的发展。

4结语

综上所述，人工肝技术的有效性和安全性在临床研究中得到广泛关注，循证医学要求基于系统评价和高质量临床试验的证据来评估治疗的效果。人工肝装置可以帮助去除体内的毒素和代谢废物，暂时替代肝脏功能，改善患者的生理状态和症状。且人工肝技术对改善急性肝衰竭患者的短期生存率和病情稳定性有一定作用，但效果因研究设计、设备类型和患者特点而异。总的来说，人工肝技术在肝衰竭的救治中具有一定前景，但需要循证医学的支持和不断改进，以实现更好的临床应用和患者获益。

参考文献

[1]黄小芳 ,张倩华.综合护理措施在重症肝炎患者人工肝技术治疗中的应用[J].安徽医专学报，2024, 23 (02): 60-62.

[2]周莉,杨颜榕， 陈煜.非生物型人工肝技术的优化与生物型人工肝研究进展[J].临床肝胆病杂志, 2024, 40 (02): 239-245.

[3]刘红，裴锋博,陈祖君,等.人工肝技术在心血管手术后严重高胆红素血症治疗中的应用[J]中国体外循环杂志，2023, 21 (05): 282-286.

[4] 潘秀娟，万有仓,张艳虹，等人工肝技术治疗高原地区3例儿童胆汁淤积性肝病的临床疗效观察[J].高原医学杂志，2023, 33 (01): 20-24.

[5]高洪，血浆置换联合双重血浆胆红素吸附血液净化人工肝技术治疗急性肝功能衰竭的疗效分析[J].中外医疗，2018, 37 (23): 81-83.

[6]蓝婧. 双重血浆分子吸附系统治疗肝衰竭的研究进展[J].慢性病学杂志，2024, 25 (03): 357-359+363.

[7] 沈梓萱,李海侵加急性肝衰竭一新技术促进慢急性肝衰竭早诊早治主动管理体系建立[J] 肝脏, 2024, 29 (01): 26-28.

[8] 舒发明，黄英，毛德文.解毒化瘀温阳法重建HBV相关肝衰竭免疫平衡的探索与实践[J]临床肝胆病杂志，2023, 39 (11): 2668-2673.

[9]张浩. STING通路活化介导自噬及巨噬细胞极化在HBV相关慢加急性肝衰竭发病机制的作用及临床预后模型的建立[D].安徽医科大学，2023.

[10]杨冰冰.循环单核样髓源性抑制细胞与肝硬化急性失代偿的相关性和转录组学研究[D].安徽医科大学，2023.

[11] 李涵，胡永建.刘洋等人工肝血液净化技术治疗肝衰竭患者的近期疗效及其影响因素[J].中国民康医学，2023, 35 (16); 7-10.

[12]王琦玮,杨鹏，韩明英等山东省多中心PICU收治的急性肝衰竭患儿病因、临床特点及预后影响因素[J]山东医药, 2023, 63 (18): 1-5.