1例17-羟类固醇脱氢酶3缺乏症患儿的临床诊治分析

17-羟类固醇脱氢酶3缺乏症（17-hydroxysteroid dehydrogenase type3，17-HSD3）是一种极为罕见的常染色体隐性遗传病，其形成原因与基因HSD17B3突变有关，进而导致17-HSD3失去活性，或者是活性下降，形成46，即46，XY性发育异常（disorder of sex development，DSD）[1-2]。欧洲的一项多中心研究数据指出，在46，XY DSD患者中，17-HSD3约占总数的4%[3]。基于17-HSD3疾病比较少见，加之我国关于该疾病的报道比较少，所以发病率目前没有明确，但该疾病会导致男性性发育障碍，给正常生活和身心健康造成不同程度影响。因此，根据17-HSD3患儿的症状表现及病情严重程度选择合适的方法十分重要，应给予重视。本文以我院近期收治的1例17-羟类固醇脱氢酶3缺乏症患儿作为研究对象，现将临床诊治分析总结如下。

1病例介绍

病史特点：肖某毛毛，胎龄39+6周，2021-6-9在本院产科顺产娩出，体重4.0Kg，血性羊水、脐带扭转16周，胎盘边缘血管破裂出血。G1P1，其母孕期无特殊，无家族遗传病史，因“呼吸费力20分钟”收住新生儿科，入科查体：体温36.4℃，呼吸55次/分，心率148次/分，血压68/36，经皮血氧95%，体重4.0Kg，足月儿外貌，精神、反应差，无激惹、嗜睡等；全身皮肤尚红润，无出血、花纹、发绀等；四肢暖，脉搏尚有力，毛细血管充盈时间约2秒。呼吸稍急促，听诊双肺呼吸音粗；心率148次/分，律齐，未闻及杂音；腹平软，肠鸣音尚可。前囟平软，四肢肌张力尚可，各原始反射尚可。

高危因素：外生殖器官偏女性化，双侧大阴唇水肿，皮肤光滑、透亮，触及不满意，可见阴道口、尿道口。入科经对症处理后患儿呼吸情况渐好转，但患儿外生殖器管渐出现明显变化，偏向男性，双侧会阴皮肤稍皱，颜色稍深，出现分叉阴囊，可触及内容物，可见阴道口、尿道口，予完善盆腔MRI检查：双侧阴囊内可见睾丸组织，双侧腹股沟可见精索结构，阴经较短小，盆腔内可见前列腺影。DSD相关类固醇激素检测报告：脱氢表雄酮高于参考范围，11-脱氧皮质酮低于参考范围，余激素水平正常。染色体：46，XY。基因检测报告：17-羟类固醇脱氢酶3缺乏症。

2治疗流程

患儿入科后给予呼吸机支持等对症处理，同时加强临床检验，密切监测患儿的生命体征，包括血压、心率、体温、血氧饱和度等，及时处理异常情况。患儿在外院经手术治疗后效果尚可。

3讨论

17-HSD在催化性激素合成中占据着重要位置，是最后阶段的关键一环，属于短链脱氢酶/还原酶（Short-chain Dehydrogenase/Reductases，SDRs）和醛酮还原酶（Aldo-KetoReductases，AKRs）两大生物催化系列酶中的一部分。其原理是在催化激素C17位上的酮基与醇基之间的氧化还原反应的作用下，促使生物活性较低和生物活性较高的两类物质相互转化，前者为雌酮、雄烯二酮，后者为雌二醇和睾酮[4]。17-HSD3属于SDRs，在睾丸组织中表达，借助还原型辅酶Ⅱ（NADPH）对雄烯二酮进行催化，使其转化为睾酮，因而促进生殖器官的发育，维持具有的第二性征。17-HSD3含有310个氨基酸，基因编码为HSD17B3，定位于人体中染色体的9q22[5]。相关研究认为，在某种的因素作用下，HSD17B3会发生突变，目前已知的突变类型有40种，主要包括错义突变、无义突变等，降低酶活性，严重时可丧失所具有的功能，影响睾酮合成，引起假两性畸形。另有学者发现，17-HSD3不仅存在于性腺外组织，在骨、脑组织、脂肪组织中也有表达，并且专属于AKRs家族的17-HSD5同样具有还原酶活性，能够促使在雄烯二酮转化为睾酮[6]。也就是说，这种情况下的患者性腺外组织可能会有一定量的睾酮合成，进而出现一定程度的雄性化表现。

17-HSD3缺陷症在1971年被相关人员首次报道，在以色列及阿拉伯地区的发病率较高，主要由近亲结婚所引起，大部分患者是因为第80位精氨酸突变成谷氨酰胺所引起。此外，在荷兰的新生儿调查研究中发现，17-HSD3缺陷症的发病率为1:147000，其中杂合携带率为1:135，形成原因除了上述提及的近亲结婚外，还有其他方面的因素，所以在突变位点的表达上也有所区别。分析17-HSD3缺陷症的临床表现了解到，正常女性的卵巢中并未发现17-HSD3表达，故46，XX患者一般情况下不会发生假两性畸形，常见的症状表现有月经紊乱、雄烯二酮水平轻度升高等。而46，XY患者的临床表现与17-HSD3残余酶的活性密切相关，进而表现出各种各样的症状表现，不论是正常女性外生殖器官，还是一些非正常情况，均有报道。

17-HSD3缺陷症的典型症状是出生时呈现女性外观，检查时可见阴囊融合、阴道盲端、轻度阴蒂增大、腹股沟区可及未下降的睾丸等畸形。基于该疾病的特征，多数家庭会将患儿当成女性抚养，但随着年龄的增长和性发育成熟，尤其是到了青春期后，开始出现原发性闭经，并朝着男性状态发展，比如：体型改变、声音变粗、阴蒂增大等[7]。导致这种情况的原因在于，雄烯二酮经足量胎盘源性芳香化酶的作用下转化成雌二醇，很少一部分转化成睾酮，尽管胎儿的性腺外组织会合成一定量的睾酮，但无法转换为内源性睾酮，因而缺少男性化表现，到了青春期，体内的黄体生成素（luteinzing hormone，LH）水平明显升高，残留的17-HSD3活性同样会升高，促使睾酮水平提高，并且17-HSD5等表达于性腺及性腺外组织的同工酶会在高水平LH的作用下使雄烯二酮转化为睾酮，显现出男性体征。不仅如此，17-HSD3缺乏症患儿会有附睾、输精管等中肾管结构，从而证明尽管17-HSD3缺乏会给男性的外生殖器官带来不同程度的影响，但不会影响中肾管结构的形成，分析原因在于，Leydig细胞中，5α-还原酶催化睾酮产生双氢睾酮，在雄激素受体中发挥着一定的作用功效，形成尿道、前列腺、阴茎等男性外生殖器官。尽管水平较低的睾酮、双氢睾酮难以形成正常的男性外生殖器官，但可以在宫内形成中肾管结构。同时，当雄烯二酮水平较高时，会有足够的雄激素效应来促进宫内形成中肾管结构。

关于17-HSD3缺陷症的诊断方法，可通过内分泌评估、基因诊断及突变机制两种方式进行判断。内分泌评估中，若患者缺乏17-HSD3，可出现血清雄烯二酮水平升高、睾酮水平下降的情况。当前，临床普遍认为在当基础T/A＜0.8时，说明患有17-HSD3缺陷症。在基因检测证实的6个月以下患儿中发现，通过“T/A＜0.8”对患儿进行诊断，17-HSD3缺陷症的敏感性准确率较高，可达100%[8]。但是，随着年龄增长，当患者处于青春期前，用“T/A＜0.8”作为诊断标准会存在一定的误诊率，为减少误诊，可采用人绒毛促性腺激素（Human chorionic gonadotropin，HCG）。Khattab等[9]在对2例17-HSD3缺陷症患者诊断时发现，T/A＞0.8，遂分析相关原因，包括以下两点：第一点是性腺外17-HSD同工酶具有调节血清雄烯二酮和睾酮水平的功效，影响了血清T/A的比值，要想避免这种情况的发生，可以通过精索取样的方式实现；第二点是行HCG激发试验时，并未统一血清剂量和间隔时间，导致诊断疾病时出现误差。整理相关文献发现，多数文献认为，如果睾酮水平升高不明显，可短时间HCG激发后，应用延长HCG激发试验协助诊断，以满足临床治疗需求。基因诊断中，现阶段报道的基因突变类型以纯合突变为主，在诊断中，联合应用生物化学分析与分子模拟，在此基础上对蛋白结构功能进行预测，了解其致病性，同时行细胞或动物实验验证所具有的功能，判断疾病的发病机制。一些研究指出，某些基因突变处于高度保守的17-HSD3辅因子（NADPH）结合区附近，如果发生突变，在与NADPH结合时，会导致氢键缺失，影响相应的稳定性，降低酶活性，甚至使酶活性丧失[10]。

谈及17-HSD3缺陷症患者的治疗，以性别选择和纠正男性假两性畸形为主要目的。对于17-HSD3缺陷症患者来讲，其性别的选择一直存在争议，一些患者出生后被当成女孩抚养，但在青春期开始出现男性化特征，所以将性别改回男性，治疗时可保留性腺，手术治疗隐睾，即便不补充雄性激素，也能获得良好的发育，甚至恢复生育功能。如果是从最开始就选择社会性别为男性的患者，需要早期诊断，根据诊断结果对隐睾行手术治疗，目的是提高精子的生成能力和生殖能力；若选择女性的患者，可给予双侧睾丸切除术，同时给予雌激素替代，以促进并维持女性第二性征，行该手术的原因在于患者的睾丸通常位于腹股沟管、大阴唇或腹腔等处，并且有发生精细胞癌变的概率，给予相应的手术治疗，可避免癌变的发生。

对于本例患儿来讲，经临床诊断为17-羟类固醇脱氢酶3缺乏症和假两性畸形，住院期间根据患儿的实际情况选择合适的方法进行对症治疗，改善呼吸情况。患儿出院时双侧会阴皮肤稍皱，有色素沉着，阴囊对裂，可触及内容物，会阴型阴道下裂，尿道口位于会阴部，阴茎短小似女性阴蒂状，被分裂阴囊遮盖，长约1cm，阴道口位于尿道口上方。患儿1岁余时，在外院行手术治疗，效果良好。

综上所述，对于17-羟类固醇脱氢酶3缺乏症患儿来讲，结合患儿的症状表现、病情特征和临床诊断结果选择合适的方法进行治疗，有助于增强治疗效果，改善患儿的症状表现，提高患儿的生存质量，因而满足后续治疗的需求，为患儿疾病的康复和健康成长保驾护航。 

参考文献

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