纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对dMMR / MSI-H型结直肠癌姑息治疗的研究进展

摘要：结直肠癌(colorectalcancer,CRC)是全球恶性肿瘤死亡的主要原因之一，传统的治疗方案对于微卫星高度不稳定/基因错配修复缺陷型（dMMR / MSI-H型）结直肠癌的患者的收益较小。目前已公认 dMMR / MSI-H 型结直 肠癌携带高突变负荷，是适于免疫治疗的瘤种。纳武利尤单抗（nivolumab）联合伊匹木单抗（ipilimumab）作为一种双免治疗给患者带来了持续性获益，提高了患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）同时也延长总生存期(overall survival,OS）。尽管双免治疗存在局限性且有许多挑战需要我们克服，但其对恶性肿瘤姑息治疗前景依然很广阔。本文旨在阐述纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对dMMR/MSI-H型结直肠癌患者姑息治疗的研究进展。

关键词：dMMR/MSI-H型结直肠癌；免疫治疗；纳武利尤单抗；伊匹木单抗

1引言

结直肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤,也位居第二位的常见恶性肿瘤死亡原因。据统计结直肠癌的发病率呈上升趋势，主要基于以下因素：1、我国目前正面临着人口老龄化的严峻形式；2、结直肠癌的发病趋势逐渐年轻化，50岁以下的早发性结直肠癌患者不断增加[1]；3、因生活水平的提高，居民饮食结构的改变，因此未来中国结直肠癌的现状，依然不容乐观。过去几十年手术、放射治疗、化疗和靶向治疗的益处已经初见成效，但恶性肿瘤的早期症状不明显、起病隐匿且易与其他疾病混淆，故多数患者在初次确诊时肿瘤分期即在Ⅱ期及以上，甚至发生肝、肺等远处器官转移；其次恶性肿瘤的患者极易再次复发，而传统的治疗手段针对转移性结直肠癌（mCRC）及结直肠癌复发的再治疗不尽理想，因此迫切需要制定新的有效治疗策略来改善生存结果[2]。免疫治疗应运而生，改变了癌症传统治疗，并使肿瘤免疫学领域焕发了活力。其中免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）已经获得了持久的临床反应，但它们的有效性各不相同，只有一部分癌症患者可以从中受益[3]。

2正文

2.1MSI-H/dMMR型结直肠癌的概述

在人体中，基因组内含众多短串联重复序列区域，这些重复DNA区域被成为“微卫星”，在复制过程中易于滑动从而出现错误，因此非常依赖于MMR系统进行基因错配修复。当机体MMR系统出现异常情况时，将会引发dMMR，从而不能对微卫星复制错误进行识别和修复⽽造成MSI，这就极大地增加了移码突变的可能性，导致肿瘤相关基因出现异常，进⽽诱导恶性肿瘤的发生和发展[4]。已知ICIs对dMMR / MSI-H 型的结直肠癌患者治疗效果确切，具有客观和持续的临床反应，为晚期疾病患者提供了新的治疗选择。

结直肠癌有两个亚组，分别为：dMMR/MSI-H型和错配修复功能完整/微卫星稳定（pMMR/MSS）型，这两个亚组反映了同一疾病的两个完全不同的实体，导致这种情况的因素有很多，包括病因、临床病理特征和治疗结果等因素。与pMMR/MSS型结直肠癌相比，dMMR/MSI-H型结直肠癌显示出淋巴细胞浸润和免疫检查点分子的上调，例如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及程序性死亡配体1（PD-L1）等[5]。这为结直肠癌的免疫治疗开拓了新的探索空间，同时迎来了更多的机遇与挑战。

2.2免疫治疗

 在恶性肿瘤发展过程中，肿瘤与肿瘤微环境（TME）不断相互作用进化，形成有利于肿瘤生长和侵袭的特征，正是这一原因促进了恶性肿瘤的迅速发展和转移。对于大多数患者来说，转移性肿瘤仍然是一种无法治愈的疾病，是我们一直以来努力攻克的难题。肿瘤免疫疗法的发展为治愈肿瘤，特别是晚期肿瘤带来了希望。与传统的治疗策略不同，肿瘤的免疫疗法主要激活宿主免疫系统，然后动员特异性免疫细胞识别并杀死肿瘤细胞。结直肠癌的免疫生物学具有重要的治疗意义，因为微卫星状态似乎可以预测对检查点阻断免疫治疗的反应，这无疑为免疫治疗提供了新的思路与方向。ICIs通过阻断抑制性信号检查点来展示其抗肿瘤作用，因此T细胞介导的免疫反应可以不受阻碍地进行。ICIs的引入无疑是过去十年中最重要的肿瘤学成就之一。基于ICIs的免疫疗法在结直肠癌患者中的应用在安全性和有效性方面取得了令人满意的结果，包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和伊匹木单抗在内的几种免疫治疗药物已被批准用于晚期结直肠癌的姑息一线治疗[6]。ICIs正如一个虎视眈眈的“捕食者”在缓慢有序的搜索专属于自己的“猎物”——肿瘤细胞，并努力使之“灭绝”[7]。

2.2.1抗PD-1——纳武利尤单抗

   纳武利尤单抗（nivolumab），作为首款人体免疫球蛋白G4（IgG4）PD-1免疫检查点抑制剂（ICI）被开发用于抑制PD-1/PDL-1相互作用。具有高特异性和亲和力。通过PD1通路的信号有助于调节T细胞的初始激活、T细胞命运和功能的微调、T细胞耐受和恢复免疫稳态。PD1及其配体持续高表达在癌症患者中很常见，PD1/PDL1抑制剂可阻断抗肿瘤T细胞，导致 T 细胞增殖并渗透到肿瘤微环境（TME）中并诱导抗肿瘤反应[8]，因而阻断 PD1 通路能够有效的改善T细胞功能，并协同减少病毒载量和肿瘤负荷[9]。

纳武利尤单抗现已应用于包括肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、胃癌、恶性胸膜间皮瘤、结直肠癌、恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、和食管癌等各种癌症的免疫治疗，可提高总体生存率[10-12]。随着纳武利尤单抗在临床上使用范围的逐渐增大，免疫相关不良事件（iRAEs）也逐渐显露并可以影响任何给定的器官或系统[13]。其中以肝损伤较为常见，在纳武利尤单抗治疗期间，轻至中度血清氨基转移酶升高并不少见（20%-30%），但通常是自限性的，即使继续周期治疗也会消退。这些血清酶升高率与其他形式的晚期恶性肿瘤化疗相似。只有极少数患者（约1%-4%）血清谷氨酸氨基转移酶（ALT）升高高于正常上限（ULN）的5倍，此时需停药处理，并给予相关护肝治疗。

2.2.2抗CTLA-4——伊匹木单抗

 伊匹木单抗 (ipilimumab)隶属于IgG抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)抗体，也是第一批被批准用于恶性肿瘤治疗的免疫检查点抑制剂[14]。CTLA-4通过抑制信号传导从而抑制T细胞反应，并以多种方式预防自身免疫性疾病[15]，可控制免疫稳态，所以缺乏CTLA4表达可诱导自身免疫，但其高表达与免疫抑制有关。因此，CTLA4是免疫治疗的主要靶标，其被单克隆抗体阻断已被成功用于治疗癌症患者并克服肿瘤诱导的免疫耐受性[16]。CTLA4可在细胞内在或者外在的方式发挥作用，但研究发现，CTLA-4主要通过与CD28，CTLA-4介导的CD80和CD86的反式内吞作用及其对相互作用细胞的直接耐受性作用以细胞外在方式起作用[17]。

伊匹木单抗现已被证实在不可切除或转移性黑色素瘤、具有透明细胞组织学的肾细胞癌、dMMR / MSI-H 型结直肠癌等恶性肿瘤的免疫治疗中取得了较好的效果。恰当、科学的使用伊匹木单抗是相对安全的，但是恶性肿瘤患者情况不尽相同，患者个体化治疗是关键。伊匹木单抗的iRAEs主要与其作用机制有关，对正常组织的免疫反应性增加。最常见的irAEs表现有：皮肤系统疾病（皮疹、瘙痒和白癜风等），消化系统疾病（结肠炎和腹泻），内分泌系统疾病（如影响垂体、甲状腺或肾上腺等腺体分泌），感染系统疾病（肝炎及葡萄膜炎等）[18]。伊匹木单抗的iRAEs一般为自限性，严重者可暂时停药，给予对症处理，待症状缓解后继续后续治疗。

2.3纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对dMMR/MSI-H型结直肠癌姑息治疗

根据指南，在过去对于中晚期或失去手术机会的结直肠癌患者所采取的姑息疗法常为以氟尿嘧啶联合奥沙利铂为主的FOLFOX方案或以氟尿嘧啶联合伊立替康为主的FOLFIRI方案，并可根据患者基因检测结果联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗等药物的靶向治疗。KEYNOTE-027等研究数据表明，dMMR/MSI-H型结直肠癌对传统化疗联合靶向治疗效果欠佳，ORR有限，为了追求肿瘤最大程度上的退缩、提高患者生存期，转化治疗可给予ICIs。ICIs的开发为dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者的治疗提供了重要治疗方向，探索合理的组合以进一步提高晚期结直肠癌患者生存率的研究一直在路上。研究发现纳武利尤单抗和伊匹木单抗协同作用，通过互补作用机制促进T细胞对抗肿瘤活性。

KEYNOTE-029研究表明，低剂量伊匹木单抗联合抗PD1可保持疗效，同时降低毒性，暗示T细胞运输和再活化是可能的机制[14]。FDA批准了伊匹木单抗联合纳武利尤单抗在dMMR / MSI-H 型结直肠癌患者中的疗法。CheckMate142研究评估了纳武利尤单抗加伊匹木单抗治疗dMMR / MSI-H 型结直肠癌的联合疗法。这项研究招募了119名既往接受过治疗的患者，并给予他们纳武利尤单抗（3mg / kg）加伊匹木单抗（1mg / kg），每三周一次，然后每两周一次纳武利尤单抗3mg / kg。119名患者中有65名（55%）患者记录了客观反应，80%的患者（n=95）的疾病控制期为12周或更长时间。12个月时，中位无进展生存期(progression freesurvival,PFS）为71%（95%CI 61.4–78.7），总生存期(overall survival,OS）为85%。在仅使用纳武利尤单抗的队列中，31%的患者有客观反应，12个月OS为73%。ICIs 联合抗 CTLA-4 和抗 PD-1 的治疗在临床疗效方面优于单独使用任何一种抗体。2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）基于循证医学证据、NCCN指南及临床可及性将纳武利尤单抗联合伊匹木单抗更新为dMMR / MSI-H型结直肠癌患者姑息治疗一线方案，基于CheckMate142临床研究及五年随访结构可知，无论既往是否应用过其他ICIs，患者均可在纳武利尤单抗+伊匹木单抗方案中获益。这些基于数据和研究的初步结果显示出双免综合治疗的巨大前景，为dMMR/MSI-H型结直肠癌的治疗带来了新的生机。

3结语

21世纪将是免疫治疗的时代，免疫系统以多种复杂的方式与肿瘤细胞相互作用，可以保护宿主免受过度增殖的同时，也可能导致恶性肿瘤。了解免疫系统在与肿瘤细胞相互作用中的保护作用可以帮助制定新的和可替代的治疗策略。免疫疗法旨在重新激活抗肿瘤免疫细胞并克服肿瘤的免疫逃逸机制。免疫检查点阻断（ICB）疗法在恶性肿瘤的姑息治疗方面取得了重大进展。其中，以PD-1抑制剂（纳武利尤单抗）和CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）为代表的双免治疗，在治疗晚期结直肠癌等各种恶性肿瘤中，患者可能会获得令人鼓舞的治疗效果。研究显示免疫疗法仅在一些dMMR / MSI-H型结直肠癌患者中有效，并且节段初始应答者随后可能产生获得性耐药性。所以，未来下一个重点领域将是确定合理有效的策略以克服pMMR / MSS型结直肠癌患者免疫治疗的局限性，探索发现更多的可用于治疗恶性肿瘤患者的ICIs，这无疑是恶性肿瘤综合治疗的新趋势。

参考文献：

[1] 蔡招聘,管观文,陈佑甲,等.2003—2022年我国结直肠癌研究的文献计量分析[J].浙江师范大学学报(自然科学版):[2023-08]1-9.

[2] Fan A, Wang B, Wang X, et al .. Immunotherapy in colorectal cancer: current achievements and future perspective[J]. Int J Biol Sci. 2021 Sep 3;17(14):3837-3849. 

[3] Zhang Y, Zhang Z. The history and advances in cancer immunotherapy: understanding the characteristics of tumor-infiltrating immune cells and their therapeutic implications[J]. Cell Mol Immunol. 2020 Aug;17(8):807-821. 

[4] 终于明白MSI-HdMMR肿瘤是什么了！[Internet] - 百度文库 (baidu.com)

[5] Llosa NJ, Cruise M, Tam A, et al.. The vigorous immune microenvironment of microsatellite instable colon cancer is balanced by multiple counter-inhibitory checkpoints[J]. Cancer Discov.2015(5):43–51. 

[6] Zhao W, Jin L, Chen P, et al. Colorectal cancer immunotherapy-Recent progress and future directions[J]. Cancer Lett. 2022 Oct 1;545:215816. 

[7] Hamilton PT, Anholt BR, Nelson BH. Tumour immunotherapy: lessons from predator-prey theory[J]. Nat Rev Immunol. 2022 Dec;22(12):765-775.

[8] Liu J, Chen Z, Li Y,et al. PD-1/PD-L1 Checkpoint Inhibitors in Tumor Immunotherapy[J]. Front Pharmacol. 2021 Sep 1;12:731798. 

[9] Sharpe AH, Pauken KE. The diverse functions of the PD1 inhibitory pathway[J]. Nat Rev Immunol. 2018 Mar;18(3):153-167. 

[10] Ribas A, Wolchok JD. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade[J]. Science. 2018;359:1350–1355.  

[11] Doki Y, Ajani JA, Kato K,, et al. Nivolumab combination therapy in advanced esophageal squamous-cell carcinoma[J]. N. Engl. J. Med. 2022;386:449–462.  

[12] Motzer RJ, Powles T, Burotto M,, et al. Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma (CheckMate 9ER): Long-term follow-up results from an open-label, randomised, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol. 2022;23:888–898.  

[13] Wang Y, Kong D, Wang C,  et al. A Systematic Review and Meta-Analysis of Immune-Related Adverse Events of Anti-PD-1 Drugs in Randomized Controlled Trials[J]. Technol Cancer Res Treat. 2020 Jan-Dec;(19).,11-23 

[14] Jameson-Lee M, Luke JJ. Ipilimumab Combination Dosing: Less is More[J]. Clin Cancer Res. 2021 Oct 1;27(19):5153-5155. 

[15] Hosseini A, Gharibi T, Marofi F, et al. CTLA-4: From mechanism to autoimmune therapy[J]. Int Immunopharmacol. 2020 Mar;80:106221.

[16] Paillon N, Hivroz C. CTLA4 prohibits T cells from cross-dressing[J]. J Exp Med. 2023 Jul 3;220(7):e20230419. 

[17] Van Coillie S, Wiernicki B, Xu J. Molecular and Cellular Functions of CTLA-4[J]. Adv Exp Med Biol. 2020;1248:7-32. 

[18] Lisi L, Lacal PM, Martire M,  et al. Clinical experience with CTLA-4 blockade for cancer immunotherapy: From the monospecific monoclonal antibody ipilimumab to probodies and bispecific molecules targeting the tumor microenvironment[J]. Pharmacol Res. 2022 Jan;175:105997. 

第一作者简介：王博（1994-），汉，女，在读硕士，研究方向：恶性肿瘤的诊治。