高原地区高血压的发病机制及研究现状

摘要：近年来，我国高原地区经济社会不断发展、医疗保障能力和诊疗水平不断提升，随着青藏高原旅居人口的不断增长，高原地区高血压发病率逐年上升，且呈年轻化趋势，但目前仍缺乏有效的防治经验，防治效果欠佳。为保障好高原地区人民群众身心健康、减少心脑血管疾病的发生，做好高血压防治工作尤为重要。本文在广泛搜集文献资料的基础上，对当前高原地区高血压的发病现状、防治现状以及高原环境对药物代谢影响等作一综述，提出防治对策及展望，为更好地防治高原地区高血压提供遵循。

关键词：高海拔；高血压；防治；研究进展

1.高原地区高血压的发病现状

1.1 临床特征

多年来，高原地区高血压总体呈现患病率高，知晓率、治疗率、控制率低的态势，常与其他高原病同时存在，伴随头晕、头痛的几率较高。随着社会的发展，高原农牧区的交通更加便利、健康知识更加普及，高原农牧区居民参与高血压筛检率及高血压患病率、知晓率、治疗率较之前有所升高，但控制率仍低[1]。高原地区高血压患者血压升高多以舒张压为著，且24 h血压波动范围较大，昼夜生理节律减弱或消失,夜间血压下降幅度减小，体征常表现为心界扩大和肺动脉高压，心率增快，且这些改变与血压升高程度及持续时间无关。

1.2 危险因素

青藏高原特殊的低压、低氧、高寒环境对严重影响人体健康，高原地区高血压的危险因素包括地理、环境因素，以及不良饮食习惯和生活方式等。

1.2.1 海拔高

高原地区居民高血压患病率与海拔高度显著相关，海拔每升高100m高血压发病率就会增加2%，海拔每升高1000m血压增加17/9.5mmHg。针对健康志愿者的研究显示，急性的高海拔暴露会使血压升高，海拔在3200m时血压会急剧升高，随着海拔继续升高至5400m血压会进行性显著升高。 

1.2.2 氧含量低

高原地区氧分压低，影响血液中的氧含量导致机体缺氧，世居及常住高原的人群长期处于低压低氧环境，持续慢性缺氧导致机体红细胞数量增多、血液粘滞度增加、血容量增加，在提高机体对高原特殊环境耐受力的同时，也增加了心脏的前后负荷，使血压不同程度升高。此外，低氧可以兴奋交感神经，促进血液中儿茶酚胺类激素释放，还可以促进球旁细胞分泌肾素，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致心排血量增加、血管收缩增强、外周血管阻力增加，使血压升高。

1.2.3 高盐高脂饮食 

长期以来，世居高原地区的藏族人民饮食结构中酥油茶、甜茶、羊肉、牦牛肉及牦牛奶制品占比较大，蔬菜和水果占比较少，养成了高脂肪、高热量的饮食习惯。高脂肪食物摄入会促进氧化应激、损伤血管内皮细胞、引起胰岛素抵抗，导致血压上升，此外，高热量饮食导致的超重和肥胖也与高血压患病率显著相关。藏族人民日常饮用的酥油茶及清茶中含有食盐，长期大量饮用导致钠盐摄入过多，且蔬菜水果摄入量少导致钾摄入相对较少，均是重要的高血压发病危险因素。

1.2.4 过量饮酒

有研究显示，约1/3的高原居民有饮酒习惯，主要以青稞酒、白酒和啤酒为主，平均酒精摄入量超过40g/d，达到过量饮酒的标准，而酒精摄入量减少67%，可使血压下降3.31/2.04mmHg。在高原环境下，酒精损伤细胞膜和线粒体，消耗还原型辅酶II，进而抑制NO等舒血管物质的合成和释放，导致血压升高。

1.3 发病机制

高原性高血压发病机制尚未完全阐明。

1.3.1线粒体基因突变

线粒体DNA突变与高原性疾病的发病存在关联，是高血压的潜在发生机制。一项针对世居在平均海拔高度4000m以上高原的人群的研究发现，线粒体单倍群U4b是高原原发性高血压的遗传易感因素，其中15693基因型携带者的患病率较高，提示线粒体DNA突变可能是诱导高原原发性高血压的重要分子机制。

1.3.2 细胞内钙离子浓度升高

缺氧可促进电压门控钙通道蛋白的表达，激活钙离子通道，使钙离子内流增加，还可以通过上调低氧诱导因子-1（Hypoxic inducible factor-1，HIF-1）及Notch蛋白转录而调控瞬时受体电位通道的表达，引起钙库操纵性钙内流压升高。

1.3.3 气体信号分子代谢异常

高原缺氧环境刺激机体炎症因子和血管组织自由基释放,抑制结构型NO合酶活性,促进内皮细胞及平滑肌细胞活化，并激活诱导型NO合酶生成大量NO，而过多的NO积聚会加速其氧化代谢,产生细胞毒性更强的硝基自由基,损伤血管内皮细胞,使平滑肌细胞收缩导致血压升高[2]。此外，研究发现，高原性高血压患者血清内源性H2S含量升高较NO更为显著,提示气体信号分子H2S也参与了高原性高血压病理生理过程,且与血压升高程度呈正相关。

1.3.4 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活

长期慢性缺氧及交感神经系统兴奋使机体的血液重新分布，肾脏血液灌注相对减少，刺激球旁细胞分泌肾素，激活RAAS，促进血管紧张素II合成，分泌醛固酮增加，使外周血管收缩增强，增加血管阻力，同时促进水钠潴留，导致血压升高。

1.3.5 交感神经系统兴奋性增高

缺氧会通过刺激动脉化学感受器而兴奋交感神经，长期缺氧会导致大脑皮质功能紊乱，中枢调节功能减弱，从而增高交感神经兴奋性，此外，RAAS激活也会兴奋交感神经，导致儿茶酚胺释放入血增多，血液中儿茶酚胺类物质浓度增高从而导致心排血量增加、血压升高。已有研究证明，高海拔暴露可降低成年绵羊颈总动脉和脑动脉α1-肾上腺素能受体密度，也会使α2-肾上腺素能受体的下调，可能也是高海拔环境暴露下交感神经系统过度活跃的重要原因。

RAAS激活、交感神经过度兴奋、氧化应激增加和内皮功能障碍等均导致大动脉硬化，加之前两者导致血容量及心排血量增加，所以高原地区高血压患者多以舒张压升高更为显著。

2.高原地区高血压的治疗现状

高血压患者降压治疗的目的是预防或延迟心脑血管疾病及肾脏损害等并发症的发生，有效控制疾病进程，预防重症高血压的发生。

2.1非药物治疗

2.1.1 一般治疗

对于高原人群调整饮食结构尤为重要，减少钠盐摄入，增加钾摄入，增加新鲜蔬菜、水果、膳食纤维、优质蛋白摄入，限制饮酒，控制饱和脂肪和胆固醇摄入，控制体重。保持心理平衡，及时缓解压力，进行生活方式干预，劳逸结合，保证睡眠时间及质量，适当增加中等强度运动，禁止吸烟，避免被动吸烟。

2.1.2 氧疗

氧疗是缓解高原缺氧最直接的措施，及时提高氧分压和血氧饱和度，改善心功能，有效控制血压水平。研究发现，氧疗可有效降低高原性高血压患者的血压及心率，且有助于改善睡眠，面罩给氧流量≥4L/min时氧分压升高显著，海拔高度在3000～5000m时推荐流量为5～8L/min，可迅速提升血氧饱和度。

2.1.3 脱离高原环境

高原性高血压的发生发展与高原低压、低氧、高寒等环境因素密切相关, 脱离高原环境即去除了这些环境因素对血压的影响，消除了很大部分的危险因素[3]。目前我国对于高原性高血压患者脱离高原环境进一步治疗的时间节点还没有相对统一的标准，建议患者早期脱离高原环境更为获益，对于心脏明显增大、心肺功能严重不全的患者，应及时考虑脱离高原环境进行治疗。

2.2药物治疗

2.2.1藏医药治疗

藏药具有悠久的历史，在青藏高原人群中应用较为广泛，二十五味余甘子丸、七十味珍珠丸、八味沉香丸、三味甘露散等均是治疗高血压的常用藏药，不仅具有良好的降压效果，还能缓解不适症状。藏医药讲究三位一体的治疗模式，通过“清血热 - 通脉络 - 调胃火”，在降压的同时，统筹调理心血管及胃肠功能，使得藏药控制血压的效果明显且持久。一项基于网络药理学与分子对接技术的研究证实，佐木阿汤可以通过调节RAAS、细胞内钙离子浓度及血管舒缩功能而有效发挥降压作用，反映出藏药多成分、多靶点、多通路的调控理念，提示合理的藏药组合或藏西药联合治疗高血压是有效且切实可行的。

2.2.2中医药治疗

一项流行病学研究表明，高原性高血压的常见证型有肝肾阴虚、痰瘀阻络、肝阳上亢、气阴两虚，其中最主要、最多见的是肝肾阴虚型，病位在肝和肾，治疗宜滋补肝肾，可给予黄精、枸杞、黄柏、葛根、当归、丹参等，调理阴阳气血、平肝补肾，使机体阴阳气血恢复平衡，有利于降低血压。研究表明，红景天可以有效降低高原环境引起的血压升高，且未发现明显不良反应，值得广泛应用[4]。此外，罗布麻和绿萝花也是高原地区高血压患者降压治疗的常用中药。

此外，李海霞教授认为高原性高血压形成的机理是气虚、气滞、痰浊、血瘀等各种原因所致脑供氧不足，“六经扶阳次第疗法”通过增加气血动力，疏通头颈部能量，改善脑部气血瘀滞，使脑部气血供应充足，脉道通利则血压自然就会下降，为防治高原性高血压提供了宝贵的思路和经验。

2.2.3西药治疗

目前尚无针对高原高海拔地区高血压病的治疗指南，常用药物仍然包括血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂（CCB）、利尿剂、新型降压药物血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），以及由上述药物组成的固定配比复方制剂。

一项针对高原性高血压合并肺动脉高压患者的研究显示，沙库巴曲缬沙坦钠降低血压和肺动脉压的效果较缬沙坦更为明显，同时还可以改善患者的心肌重构。且沙库巴曲缬沙坦可以一定程度缓解高血压患者的高原反应，降低不良反应的发生风险。表明ARNI类药物用于治疗高原性高血压的前景广阔。

有研究显示，对于高原地区高血压患者，ARB联合CCB治疗是有效且安全的。一项关于高海拔地区（3260m）高血压受试者的试验也证实，替米沙坦/硝苯地平缓释剂联合治疗的降压效果较单药治疗效果更好，并且肌肉供氧更加充足。 对于高原地区高血压患者更推荐两药或三药合用，联合用药治疗的有效率明显高于单一药物治疗，更有利于血压、心率的控制效果，提高临床疗效。

3.讨论

高原特殊环境不仅会使机体的生理状态发生改变，还会影响血浆蛋白结合率、器官血流量、肠道菌群结构以及药物代谢酶和药物转运体的活性等导致药物的药代动力学参数发生变化，影响药物的代谢过程，从而影响药物的安全性和疗效。机制研究表明，HIF-1、核受体和炎症细胞因子介导的药物代谢酶活性的改变，以及肠道菌群来源的药物代谢酶、代谢物和免疫调节是缺氧条件下引起药物代谢改变的两个主要原因。

高原性高血压患者体内的硝苯地平生物利用度低，且代谢加快，若服用常规剂量的硝苯地平，药物的峰浓度会降低，甚至达不到降压目的，不仅增加了血压波动对器官的损害，也造成了医疗资源的浪费。同样，高原低氧环境下，大鼠体内的氯沙坦钾也表现出生物利用度低、代谢加快的特点[5]。因此，在高原地区，降压药物的用药剂量不能同等于平原，应根据其药代动力学特征，适当调整剂量或用药间隔，使药物在体内达到或维持有效的血药浓度，从而有效控制血压。

4.小结

由于高原环境的特殊性，高原性高血压发病机制尤其复杂，要有效降低高原地区高血压的发生率，提高知晓率、治疗率和控制率，首先必须提高高原人群对高血压病的认识和重视程度，基层医院及相关部门应加大力度做好一级预防，应积极普及健康知识、加强健康教育和健康生活方式干预，尤其对于居住偏远、与外界互动相对闭塞的农牧民，增强居民健康意识可以有效提高高血压的防治效果。同时,要合理分配有限的卫生资源,加大基层公共卫生人员培训,做好二级预防，重点关注有家族史、吸烟、超重、肥胖、糖尿病、血脂异常等高危人群,有针对性地进行早发现、早诊断、早治疗。还要加强医院卫生人才建设，对于已患高血压病的人群强化高血压分级、分期、分型管理，加强用药指导，开展高质量血压管理，减少血压变异性，延长患者血压目标范围内时间。通过建立和使用信息化平台，借助互联网及人工智能技术提升基层高血压诊断和精准化治疗管理水平，注重高原群众生理、心理、社会适应性的全面健康。

目前虽有大量实验对高原地区高血压的病因学进行研究，并取得了一定的成绩，但对发病机制的研究不够深入、对药物治疗及药代动力学方面的研究不够系统，仍缺乏足够的循证医学证据。应加大在发病机制、预防及治疗方面的研究力度，为降低高原性高血压患病率、减少不良反应和并发症的发生率提供依据及循证医学证据，更好维护高原地区人民的身心健康。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

基金项目：藏医药“尊母努泻”对妇科乳腺疾病(努擦布)的临床操作规范化研究（项目编号：2024ZRYB04）

参考文献

[1] 胡力芹, 徐海峰, 张帆, 等. 高原高血压的防治进展及“真实世界”诊治现状[J]. 中华高血压杂志, 2024,32(01):24-28.

[2] 李宏. 浅析高原地区高血压病治疗预防策略[J]. 中西医结合心血管病电子杂志, 2019,7(06):13-14.

[3] 林莹, 张宇清. 高原性高血压的患病率、发病机制及治疗研究进展[J]. 中华高血压杂志, 2020,28(01):82-86.

[4] 宋佳颖, 梁贞, 强巴单增, 等. 高原地区高血压的研究进展[J]. 西藏医药, 2021,42(02):144-148.

[5] 高傲. 高原高血压中医证候聚类分析研究[D]. 北京中医药大学, 2014.

作者简介：

智丽霞（1995.10-），女，汉族，山西大同人，硕士，医师，研究方向：心血管疾病基础与临床。

周欣欣，女，硕士研究生，初级药师，研究方向：中药质量标准。

通讯作者：拉泽，硕士，执业医师，研究方向：藏医临床方向。