使用卡非佐米治疗多发性骨髓瘤致心血管毒性的研究进展

【摘要】卡非佐米是复发难治性多发性骨髓瘤的一线治疗药物，但近年来不断有报道称卡非佐米在治疗多发性骨髓瘤的过程中会导致患者发生包括心力衰竭、高血压、心律失常和急性冠脉综合征等心血管不良事件，这极大地影响了患者的生存质量和疾病的治疗。所以识别心血管不良事件高危患者，早期诊断心血管不良事件，并在需要时提供心脏保护，确定最佳的管理策略，对于提高患者生存质量具有重要意义。本文对多发性骨髓瘤患者使用卡非佐米治疗后引起的心脏毒性的机制、评估和预防进行了总结。

【关键词】多发性骨髓瘤；卡非佐米；心血管不良事件；心脏毒性

【Abstract】Carfilzomib is the first-line treatment for relapsed and refractory multiple myeloma, however, in recent years, it has been reported that the treatment of multiple myeloma with carfilzomib can lead to cardiovascular adverse events, including heart failure, hypertension, arrhythmia and acute coronary syndrome, this greatly affects the patient's quality of life and treatment of the disease. So identifying patients at high risk for cardiovascular adverse events, diagnosing cardiovascular adverse events early and providing cardiac protection when needed, and identifying optimal management strategies are important to improve patient quality of life. This review summarizes the mechanisms, assessment and prevention of cardiac toxicity in multiple myeloma patients treated with carfilzomib.

【Key words】Multiple myeloma; carfilzomib; cardiovascular adverse events; cardiotoxicity

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM) 是一种常见于中老年人的血液系统恶性疾病，大约占所有血液系统肿瘤的10%，由骨髓中浆细胞异常增殖并分泌大量单克隆免疫球蛋白，造成骨破坏、造血功能异常、肾功能不全、高钙血症、感染等临床表现[1]。 近些年来，不断问世的新型药物明显延长了MM患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS） 和总生存期（Overall survival，OS）。卡非佐米（carfilzomib）是第二代蛋白酶体抑制剂（Proteasome Inhibitors,PI），它能够不可逆地结合20s蛋白酶体（26S蛋白酶体蛋白水解核心颗粒）的N-末端含苏氨酸活性位点，导致蛋白酶体糜蛋白酶样活性抑制，在肿瘤细胞中具有抗增殖和促凋亡活性[2]。2021 年 7 月，卡非佐米获批在我国上市，用于既往至少接受过 2 种治疗的复发或难治性 MM 成人患者［3］。然而，自卡非佐米上市以来，陆续有报道证实相较于其他PI，卡非佐米的心血管毒性明显升高[4]。2022年欧洲心脏病学会（ESC）心脏肿瘤学指南首次提供了用于诊断、治疗和预防癌症治疗相关的心血管毒性和心血管疾病的管理方法，但对PI诱导的心脏毒性的研究仍然有限，对于卡非佐米诱导的心脏毒性患者的预防治疗数据也有限[5]。因此，预防卡非佐米相关的心血管不良事件是当前研究的热点，本文对使用卡非佐米的MM患者治疗后引起的心脏毒性的机制、评估和预防进行了总结。

1.卡非佐米导致心血管不良反应的流行病学

卡非佐米是新一代不可逆选择性PI，于2021年获得批准进入我国用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤（relapsed/refractory multiple myeloma ，RRMM) 。卡非佐米联合来那度胺和地塞米松可显著改善RRMM的OS及PFS。卡非佐米也已被批准与达雷妥尤单抗和地塞米松联合使用，可显著改善中位PFS。因此，基于卡非佐米的组合成为RRMM患者首选治疗方法。由于诊断MM的中位年龄为70岁，近三分之二的患者在基线时既往存在心血管疾病，因此，自卡非佐米上市以来，其心血管毒性就备受关注。据报道，患者使用卡非佐米后高血压的发病率为9%-27%[6,7],心衰或左心室收缩功能障碍的发生率为4.1%-16.2%，缺血性心脏病为1.8%-17.6%,心律失常为2.4%-7%[7,8]。一项回顾性研究发现与其他PI相比，卡非佐米与心血管不良事件（cardiovascular adverse events，cave）的发生率增加有关[9]。一项前瞻性研究中，有48名接受卡非佐米治疗的MM患者发现左心房功能和结构的变化，这些变化与动脉血压的改变、内皮功能、炎症和心脏损伤水平无关，这表明卡非佐米至少对心脏舒张功能有部分直接影响[10]。一项包括5583名患者的网络荟萃分析，57例卡非佐米治疗的患者心血管毒性风险比对照组增加了2.5倍以上[11]。一项对29项临床试验的荟萃分析，其中包括4164例接受卡非佐米治疗的患者，报告了全级别和高级心脏毒性的发生率分别为8.6%和4.9%[12]。另一项对24项临床试验的荟萃分析，在2594例接受卡非佐米治疗的患者中所有级别和高级别心脏毒性的发生率分别为18.1%和8.2%[13]。据报道，大多数cvae发生在卡非佐米使用后不久，cvae中位发病时间为41天，前1个月和3个月内的cvae累积发生率分别为 42.74和69.04%[14]。

2.卡非佐米的心血管毒性机制

卡非佐米能够不可逆地结合20S蛋白酶体活性位点，导致糜蛋白酶样活性抑制，阻碍泛素/蛋白酶系统分解和回收折叠错误或受损的蛋白质的能力。心肌细胞对蛋白酶体抑制也很敏感，这可能是因为收缩蛋白的高蛋白周转率[15]。一项临床前药代动力学研究发现，卡非佐米的糜蛋白酶样蛋白酶体活性在临床相关浓度下可能损伤大鼠心肌细胞[16]。然而，卡非佐米诱导的心脏毒性的细胞和分子机制仍有待完全阐明。Panagiotis Efentakis等通过载脂蛋白E敲除（ApoE/）小鼠和野生型C57BL6/J小鼠结扎左前降支血管建立心脏代谢综合征模型，使用Cfz 2剂量（8mg/Kg，连续2天）和4剂量（8mg/Kg，隔日1次，连续7天）后，小鼠出现左心室短轴缩短率下降伴随着心脏和外周血单个核血细胞中糜蛋白酶样活性的降低，促 进 了心 肌 细 胞 的 凋 亡。且4剂量的卡非佐米增加了心肌蛋白质磷酸酶2A（PP2A）的活性，而PP2A活性增加会导致心衰和心律失常的加重，并可诱发心脏纤维化和不良重构[17]。Parvin Forghani等使用不同剂量卡非佐米处理人诱导多能干细胞分化的心肌细胞（hiPSC-CMs），卡非佐米处理的细胞损失量随着卡非佐米剂量和治疗时间的增加而增加。卡非佐米处理后hiPSC-CMs的线粒体超氧化物增加，诱导线粒体损伤，线粒体功能的改变会导致活性氧（ROS）生成增加和异常的Ca2+瞬态，从而增加了hiPSC-CMs收缩功能障碍，导致整合素介导的单个心肌细胞的牵引力降低，诱导显著的心肌结构改变，通过对hiPSC-CMs的转录组学和蛋白质组学分析，卡非佐米的心脏毒性与收缩相关基因/蛋白、细胞外基质（ECM）和整合素相关基因/蛋白的下调以及热休克蛋白和应激激活通路的上调有关[15]。据报道，卡非佐米似乎能诱导主动脉血管系统中的自噬和内质网应激，增加老年小鼠血清中的总循环硝酸盐/亚硝酸盐（NOx）含量，并上调主动脉组织中的诱生型一氧化氮合酶（Inos）和结合免疫球蛋白（BIP）水平，引起短暂性血管损伤和氧化性血管破裂[18]。

3.卡非佐米心血管毒性的临床表现

3.1缺血性心脏病

蛋白酶体抑制改变了血管平滑肌内皮中的信号通路，导致血管收缩增加，并导致对一氧化氮（NO）和乙酰胆碱等血管扩张剂的反应降低。据报道，卡非佐米治疗可使缺血性心肌病的风险增加45%。其他研究显示，在卡非佐米治疗期间，缺血性心肌病的发生率分别为6%和4.6%[19]。

3.2心律失常

使用卡非佐米治疗的患者，新发心律失常的发生率为7%，在一项系统回顾和荟萃分析中，心律失常包括房颤、传导异常、室性和室上性心律失常，MM患者发生房颤的风险非常高，然而除房颤外，关于特异性心律失常患病率的数据有限[20]。

3.3高血压

与未使用卡非佐米治疗的患者相比，卡非佐米可使高血压的发生率增加3倍以上[21]。 一项研究显示6.7%的MM患者在使用卡非佐米治疗期间有3级高血压事件[22]。两项对试验的荟萃分析显示接受卡非佐米治疗的患者治疗期间高血压的发病率分别为4.3%和5.3%[23]。

3.4血栓性微血管病和内皮细胞功能障碍

血栓性微血管病 (TMA) 表现为溶血性贫血、血小板减少和微血管血栓、内皮损伤，进而导致器官缺血、损伤器官并能危及生命的临床综合征。PI 相关 TMA 近几年才逐渐被人们发现，是一种罕见但致命的药物不良反应。使用卡非佐米后发生TMA的报道案例数远超其他PI，且有学者认为高剂量卡非佐米更易触发TMA[24］。

3.5静脉血栓栓塞

MM患者大多高龄且伴有高免疫球蛋白血症所致的高凝状态、使用免疫调节剂及糖皮质激素等危险因素，容易发生静脉血栓栓塞（VTE）。使用卡非佐米可增加MM患者VTE的发生率，主要表现为深静脉血栓，下肢较多见，也可表现为肺栓塞[25]。

3.6肺动脉高压

MM相关的肺动脉高压（PH）有多种机制，包括血栓性疾病和淀粉样变，但药物相关的PH可能变得越来越常见。卡非佐米相关PH症状可能是非特异性的，包括呼吸困难和疲劳,卡非佐米相关PH的机制尚未明确，但与卡非佐米相关的肺动脉高压可能是可逆的，也可能有患者需要长期使用靶向治疗[26]。

4.卡非佐米治疗期间心脏毒性危险因素与风险评估

2022年欧洲心脏病学会（ESC）发布的心脏肿瘤学指南为使用PI的患者提出一个监测计划，在开始可能导致心脏毒性的治疗之前，进行细致的评估和适当的风险分层非常重要。包括在详细的体格检查和全面的病史记录中寻找与心血管不良事件相关的危险因素。其中非常高风险的因素有：既往发生房颤、心肌病、肿瘤治疗相关心脏功能障碍（CTRCD）、动脉血管疾病、静脉血栓形成、既往出现PI心血管毒性、心脏淀粉样变性；高风险因素：既往出现免疫抑制剂（IMID）心血管毒性、左室射血分数（LVEF）＜50%、基线Np（利钠肽，包括BNP和NT-proBNP)升高、年龄≥75岁、蒽环类药物史；中度风险因素：心律失常、左室射血分数50-54%、左心室肥大、基线肌钙蛋白升高、65-74岁、高血压、慢性肾脏病、糖尿病、高血脂症、血栓形成家族史、放疗左胸或纵膈、当前地塞米松＞160mg/月、当前吸烟或既往吸烟、肥胖（BMI＞30Kg/m2）。建议心血管不良事件低中度风险患者基线评估：临床症状、血压、心电图及超声心动图检查、NP，使用PI治疗期间评估每次就诊时临床症状及血压，进行家庭血压监测，其中对使用卡非佐米或硼替佐米治疗的患者前6个周期中，评估每个周期的NP，使用卡非佐米治疗的患者，每3个周期监测一次超声心动图。建议心血管不良事件高、极高风险患者基线时评估临床症状、血压、心电图、NP及超声心动图检查，治疗期间评估每次就诊时临床症状及血压，进行家庭血压监测，对于使用卡非佐米或硼替佐米的患者，前6个周期监测每个周期的NP，使用卡非佐米的患者还需三个周期检测一次超声心动图[5]。

5.卡非佐米心血管毒性的预防与治疗

卡非佐米出现CVAE频率的比其他PI更高，但是，对于基线高心血管风险患者或在卡非佐米治疗期间出现CVAE症状的患者，其病情发展和管理情况却不甚明确，有研究通过计算收缩压、动态血压监测中的血压变化、动脉硬化（由脉搏波速估计）、左心室肥厚（LVH）和左心室整体纵向应变（GLS）进一步改善评估基线的心血管风险评分，还有对心血管风险非常高或临床怀疑有冠状动脉疾病的患者进行先进的心脏影像学检测，如冠状动脉计算机断层扫描血管造影（CCTA），心肌单光子发射计算机断层扫描（SPECT）和心脏磁共振（CMR）帮助临床医生在基线评估时发现卡非佐米治疗的心血管禁忌症患者[27]。患者接受基线评估时左室射血分数(LVEF)降低或被评估为心血管不良事件的高风险，应该考虑进行心脏保护性治疗，包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）和β-受体阻滞剂。他汀类药物也可以考虑在发生心血管不良事件的风险非常高时使用。有研究表明二甲双胍在小鼠身上有预防卡非佐米诱导的心脏毒性的潜力，通过调节心肌中的NO和自噬信号通路，轻微改善了小鼠的左室收缩功能障碍[18]。无症状的心血管不良事件，如LVEF下降至40%-49%，GLS恶化15%，或心脏生物标志物在使用心脏毒性药物治疗期间升高，即可开始心脏保护治疗[28]。在卡非佐米输注期间，可以通过水化及逐渐调整药物剂量来降低肾功能损害和肿瘤溶解综合征的风险[29]。如果出现呼吸困难或其他可归因于心功能障碍的症状，应停用卡非佐米，并重新评估患者症状以进行判定诊断。有症状的左室功能障碍应立即停用卡非佐米。停用卡非佐米和适当的心脏保护治疗后，LVEF的降低可能是可逆的。当左室功能完全恢复或出现无症状的左室功能障碍时，是否继续使用卡非佐米治疗尚不明确[30]。对于射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）应根据症状或体征来诊断，如出现LVEF>50%、心脏结构改变（如左室肥厚）、左室舒张功能障碍、左室充盈压力升高或NP上升。HFpEF的管理包括利尿剂治疗、控制血压，以及生活方式的改变[29]。建议对男性的CHADS-VASc评分为1分，女性为2分的患者进行抗凝治疗。如果没有禁忌症、高出血风险及药物相互作用，应首选新的口服抗凝药物。当收缩压大于180mmHg或舒张压大于110mmHg，卡非佐米应该暂停使用，一旦血压得到控制（收缩压小于160mmHg，舒张压小于100mmHg），卡非佐米可以恢复使用[29]。推荐对既往VTE和MM患者使用治疗剂量低分子肝素，对MM患者和VTE 危险因素患者使用预防剂量低分子肝素[25]。

6.小结

  卡非佐米作为第二代PI，在RRMM中显示出显著的疗效，现广泛应用于临床，改善了MM患者的无进展生存期，然而，与其他PI相比，卡非佐米的心血管毒性风险较高，随着卡非佐米致心脏毒性的报道近年来不断增加，许多患者不得不停用CFZ或修改CFZ剂量，极大地影响了患者的生存质量和疾病的治疗。卡非佐米引起心脏毒性的机制可能涉及心肌细胞收缩功能的影响、线粒体损伤、氧化应激、自噬和内质网应激等，目前机制还未完全阐明。可能会导致严重的临床后果，如心衰、TMA、肺动脉高压和静脉血栓栓塞等。为了预防和管理卡非佐米相关的心血管不良事件，建议进行细致的评估和适当的风险分层，根据患者的风险等级采取不同的监测和治疗策略。对于高风险患者，可能需要更频繁的血压监测、血清学标志物监测、心电图和超声心动图检查，并在出现症状时立即停用卡非佐米并给予心脏保护性治疗。总的来说，尽管卡非佐米在治疗MM方面具有显著疗效，但其心血管毒性是一个需要关注的问题。医生和患者应密切监测心血管状况，并根据相关指南进行风险评估和预防措施，以确保药物的安全有效使用。

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