研究血清sFlt-1 、PIGF水平联合25-羟维生素D对子痫前期风险预测的分析

【摘要】 目的 观察妊娠中期孕妇血清中25-羟维生素D与可溶性fms样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）、胎盘生长因子（PIGF）、sFlt-1/PIGF水平及平均动脉压指标对子痫前期风险预测的价值。方法 回顾性分析2022年10月-2023年10月在北京市大兴区中西医结合医院接受产检的774例患者，根据实际临床结局分为子痫组孕妇10例；正常组孕妇764例。分别检测两组患者25-羟维生素D、sFlt-1、PIGF、sFlt-1/PIGF及平均动脉压指标水平，并联合分析各指标与子痫前期影响因子及风险评估。结果 25-维生素D、可溶性fms样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）和胎盘生长因子（PIGF）均在子痫患者预测上具有一定的价值(AUC>0.6，P<0.05)。且联合sFlt-1、PIGF、25-维生素D三指标检测AUC值最高，为0.814（p<0.05）。最佳阈值为0.251。结论 25-羟维生素D、sFlt-1及PIGF指标变化对子痫前期风险程度具有一定的影响，且联合sFlt-1、PIGF、25-维生素D检测具更高的预测价值。

【关键词】可溶性fms样酪氨酸激酶-1、胎盘生长因子、25-羟维生素D、平均动脉压、子痫前期

妊娠高血压疾病是妊娠期特有的以妊娠与血压高并存的一组疾病，包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫、妊娠合并慢性高血压、慢性高血压并发子痫前期等[1]。该病发病机制目前仍未明确，多种病因或途径都可能导致该临床综合征，且目前临床针对该类疾病仍缺乏可靠的预警指标[2]。

子痫前期是妊娠高血压疾病中的一类，其临床发病风险呈逐年递增态势，具体表现为妊娠20周后新发高血压伴有蛋白尿和/或终末器官功能障碍的一种综合征[3]。目前全球子痫前期发病率为2%~10%，中国发病率约9.4%[4]。子痫前期可引起多种不良结局，是导致孕产妇和围产儿死亡的重要原因之一。 鉴于此因，我们急需新的预测指标和诊断手段对子痫前期早期识别与干预，为母儿安全保驾护航。

目前，关于子痫前期的研究较多，但其发病机制仍未明确。多项研究发现，子痫前期患者会分泌过多sFlt-1，通过抑制血管内皮生长因子生物学活性，从而导致PIGF水平进一步降低，进而加速血管内皮损伤，引发胎盘血管生成障碍[5]。基于此，本研究旨在探讨妊娠期血清sFlt-1 、PIGF水平及其比值变化与子痫前期发生的关系，同时联合血清25-羟维生素D及平均动脉压监测，旨在更全面探索子痫前期发生的预测指标，从而为子痫前期的防治提供指导，改善母儿不良结局。

1 资料与方法

1.1 一般资料 自2022年10月- 2023年10月选取在北京市大兴区中西医结合医院接受产检的774孕妇作为研究对象，根据实际临床结局将纳入研究对象划分为子痫组孕妇10例，对照组764例。正常对照组孕妇平均年龄为（29.61±0.126），平均产次为（0.47±0.02），平均孕周为（21.51±0.243）；子痫病例组为10例，平均年龄为（30.5±4.8），平均产次为（0.5±0.53），平均孕周为（23±6.848）。

1.2 检测方法 抽取大于等于孕16周孕妇晨间静脉血制备干血片或抽取静脉血4 ml，不抗凝，离心（3000 r/min，10 min），分离血清，经清除蛋白质杂质处理后，加入正己烷萃取有效成分，使用液质联用仪8050 CL及相关试剂盒检测血清中25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3计算25-羟基维生素D总的浓度，每批次检测样本至少为双质控。使用科斯迈Kaeser 6600型全自动化学发光免疫分析仪对血清样本的胎盘生长因子（PIGF）、可溶性fms样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）值进行检测。

1.3 观察指标 ①分析比较病例组与健康组孕妇的基线数据信息；②比较孕妇血清PIGF、sFlt1-1、维生素D及平均动脉压指标水平；③分析PIGF、sFlt1-1、维生素D及平均动脉压对子痫前期的诊断效能。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行分析，满足正态分布的计量资料均以均数±标准差表示，采用T检验分析比较组间差异性；计数资料均以率（%）表示，分类资料之间比较采用χ2检验；绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC），计算ROC曲线下面积（area under curve，AUC），评估血清中维生素D、PIGF、sFlt1-1、sFlt-1/PIGF以及平均动脉压动态监测、及其各指标联合检测对子痫前期风险因素的评估价值。

2 结果

2.1 子痫病例组与健康人群基线数据统计结果 根据我们入组人群的基线数据分析统计发现子痫病例组BMI值比对照组人群低，但是均值都处于孕妇的正常区间范围内；妊娠胎数均值相等；病例组孕妇孕次、收缩压、舒张压均要大于对照组样本人群，但独立样本t检验结果显示没有统计学意义。病例组孕妇月经周期要显著大于对照组孕妇，但均值都处于正常区间内，所以这些基线指标不具有重大的影响价值。各统计结果详见表1。

表1 子痫病例组与正常对照组人群基线数据统计（`x±s）

2.2 子痫组和正常人群中孕妇维生素D、PIGF、sFlt1-1、sFlt-1/PIGF及平均动脉压指标水平 我们对入组人群维生素D、平均动脉压、PIGF、sFlt1-1值测定结果发现，病例组人群平均动脉压、维生素D、PIGF、sFlt1-1值均高于对照组人群，sFlt-1/PIGF值低于对照组人群。但各指标差异显著性分析结果显示无统计学差异，而维生素D均值处于不足，需补充范围内，平均动脉压则都处于正常范围内。

2.3 ROC分析患者平均动脉压、sFlt-1、PIGF、sFlt-1/PIGF指标对子痫前期的预测价值 sFlt-1、PIGF、维生素D的AUC值分别为0.668、0.668、0.7（p <0.05）详见图1。

图1 平均动脉压、sFlt-1、PIGF、sFlt-1/PIGF、维生素D预测ROC曲线

2.4 ROC分析患者联合多指标检测对子痫前期的预测价值 我们首先在对照组和病例组中联合sFlt-1、PIGF、sFlt-1/PIGF、维生素D、平均动脉压指标logistic回归分析发现P>0.05，无预测价值。所以联合检测在sFlt-1、PIGF结合维生素D指标中进行，联合三指标发现最佳阈值在0.251，特异性为0.918，敏感性为0.700，AUC为0.814。对比单指标，维生素D、sFlt-1、PIGF联合检测显著提高对发生子痫前期的预测价值。分析结果参考图2。

图2 sFlt-1、PIGF、维生素D三指标联合预测ROC曲线

3 讨论

子痫前期是妊娠期特有的疾病，它是一种多因素、多通路、多机制致病的疾病，表型多样化，其发病率约为4%~6%，能导致多脏器功能异常，是孕产妇与胎儿死亡的重要原因[6-7]。目前针对子痫前期的有效预测仍未明确，尽早且准确的预测子痫前期发生，对于保障母儿安全具有重要的意义。

sFlt-1由膜表面受体Flt-1胞外域剪接而成，具有可分泌性，可与血管内皮生长因子和PIGF结合，通过降低其游离浓度，进而减少血管生长，阻断血管内皮生长因子的生物学活性，导致机体血管生成出现障碍，加速内皮损伤，破坏血管壁完整性及通透性，最终造成胎盘血管生成障碍[8] 。PIGF是女性血管内皮细胞及胎盘滋养细胞合成并分泌的重要的糖蛋白同型聚体分子，也是血管内皮生长因子的家族成员，可有效活化内皮细胞迁移和增殖，促进细胞有丝分裂，并对sFlt-1起到有效的拮抗作用，对其生物学活性起到一定抑制作用[9]。本研究针对病例组和对照组孕妇体内血清各指标水平结果进行统计，显示子痫病例组孕妇sFlt-1、PIGF水平高于对照组孕妇。但是没有差异显著性，不具备统计学意义，后续临床可参考血清sFlt-1值、PIGF水平进行监测并及时给予有效措施来防治子痫前期疾病的发生。

维生素D是一组脂溶性类固醇，可调节钙、镁和磷的稳态以促进骨骼形成。妊娠妇女体内维生素D状态有助于调节胚胎形成、骨骼发育和生长中胎儿的钙水平。维生素D浓度与血清钙水平呈正相关，维生素D不足会导致钙水平低下，进而刺激甲状旁腺激素和肾素分泌，导致血管平滑肌细胞和内皮细胞收缩，最终引起子痫前期。由于效应T细胞和调节性T细胞的功能障碍，胎盘中的血管收缩因子也会被释放，从而导致高血压和蛋白尿。

  血压监测，包括收缩压、舒张压、脉搏、平均动脉压和24小时动态血压已在妊娠早期作为子痫前期的预测因子进行了研究，大多研究显示妊娠中期平均动脉压是子痫前期患者的最佳预测因子[14]。本研究结果显示，平均动脉压、sFlt-1/PIGF水平回归分析结果显示无显著差异，可能是与病例组人群舒张压、收缩压都处于正常值范围内、病例组人群数量等其他因素有一定的关系，但联合维生素D、sFlt-1、PIGF指标对于子痫前期的发生具有显著的预测价值。因此需要联合其他指标及早且更准确的对子痫前期作出预测，以期降低子痫前期疾病的发生率。

目前我们仍需根据大量临床资料、病理生理研究等进一步探索预测子痫前期临床有效的方法。本研究结果显示25-羟维生素D、sFlt-1、PIGF指标变化对子痫前期风险程度具有一定的影响，且联合维生素D、sFlt-1、PIGF检测具有更高的预测价值。但对子痫前期发展和母婴预后结局未能进一步追踪和评估，还需要进一步随访研究。

参考文献

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[3] 谢幸,孔北华,段涛.妇产科学[M].9版. 北京：人民卫生出版社，2018：83-86.

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[5] Park YS, Kim Y, Kim HY, et al. Serum sFlt-1, cystatin C and cathepsin B are potential severity markers in preeclampsia: a pilot study[J]. Arch Gynecol Obstet, 2020, 301(2):2218-2220.

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