关于蒽醌类化合物用于溃疡性结肠炎治疗的研究进展

摘要：溃疡性结肠炎一般无法治愈，但是可以通过药物取得不错的预后效果。临床上常用来治疗溃疡性结肠炎的药物有美沙拉嗪制剂、皮质类固醇等药物。可以有效缓解溃疡性结肠炎的症状，治疗效果显著。随着医学技术的不断进步和发展，新靶点制剂开始受到关注，蒽醌类化合物作为一种新靶点制剂，其治疗溃疡性结肠炎的临床试验取得不错的进展，本文对蒽醌类药物的抗炎作用进行如下综述。

关键词：蒽醌类药物；化合物；溃疡性结肠炎

溃疡性结肠炎是一种常见的消化类疾病，分为直肠炎、左半结肠炎以及全结肠炎，有部分患者还会累及回肠。溃疡性结肠炎的发病机制尚不明确，可能与免疫功能障碍、遗传易感性以及肠道菌群等诸多因素有关系。患者一般会出现腹痛、腹泻且伴随脓血便、排便不尽等症状。

1、醌类化合物

醌类化合物总共分为四种，主要是苯醌、萘醌、菲醌、蒽醌。蒽醌作为化合物中数量最多、最重要的一类化合物。主要分布在豆科、玄参类等植物中。而在天然蒽醌类化合物中。又属9，10－蒽醌最为常见。蒽醌既可游离存在，也可以与糖结合后形成苷。两者的区别在于极性大小，游离存在的蒽醌极性小，微溶或不溶于水。而成苷后的极性则会增大[1]。

2、蒽醌单体化合物治疗溃疡性结肠炎的研究

蒽醌单体化合物主要有大黄素、大黄酚以及芦荟大黄素和大黄素甲醚等。目前临床上那个有不少将其用于抗肿瘤和抗菌的研究报道，数据表明蒽醌单体化合物对于溃疡性结肠炎具有抑制炎症通路、抑制促炎因子以及调节肠道微生物的作用[2]。

2.1蒽醌类化合物治疗溃疡性结肠炎与结肠黑变病的关系

结肠黑变病主要是指脂褐素样物质长期聚集在结肠黏膜固有层内的巨噬细胞中，从而导致结肠出现黑褐色。而部分学者发现使用蒽醌类药物会导致结肠黑变，随着研究的不断深入，大家开始重视病变与黑变的关系，根据现有的研究主要得出以下两点结论：①只有使用大剂量的蒽醌类药物并且长期使用才会引起结肠黑变，而蒽醌类药物治疗溃疡性结肠炎的时间和剂量并不一定会引起结肠黑变[3]。②结肠黑变主要是一种代谢性、非炎症性的良性杰出那个黏膜色素沉着性疾病。目前也没有直接的证据表明结肠黑变与直肠癌有关系。因此大部分学者还是认为使用蒽醌类药物治疗溃疡性结肠炎依然是可行的[4]。

2.2Emo治疗UC的潜在机制

Emo的化学名又叫1，3,81-三羟基-6-甲基蒽醌，具有多种药理活性，如抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗感染等。Emo在临床上治疗心肌梗死、动脉粥样硬化效果显著。临床上曾经有实验证明，Emo可以增加肠道有益微生物的丰度，并抑制有害细菌的丰度，从而减少因为大肠埃希菌给大肠造成的损伤，改善肠黏膜的屏障功能[5]。另一方面，Emo可以平衡肠道内的菌群紊乱[6]，脓毒症是一种通过细菌等微生物入侵机体而引起全身炎症的综合征，会导致肠道菌群紊乱，从而诱发溃疡性结肠炎。Emo可以有效抑制脓毒症，并降低变形杆菌的丰度，促使肠道菌群平衡，减少病菌数量[7]，以上观点有部分学者经过大量白鼠的研究作为证据支持。另外给溃疡性结肠炎小鼠进行Emo灌肠后，抑制结肠内的TLR，提示可能与TLR5信号通路有关[8]。对Emo进行深入研究后，有学者提出将小剂量的黄芩苷与Emo合并后，对于葡聚糖硫酸钠诱导的实验鼠伴随溃疡性结肠炎治疗效果显著，实验鼠的质量明显减轻，且肠道损伤明显降低[9]。主要是因为黄芩苷也具有降低CD14的表达，而Emo具有增加PPAR-γ的表达，两者联合使用后，可以降低NF-KB的活性，抗炎效果好，不仅可以有效降低溃疡性结肠炎中CD14、TLR4通路的表达，还可以增加PPAR-γ蛋白的表达[10]。

目前我国关于Emo治疗UC的报道并不太多，主要是因为Emo在水中的溶解性低，这种特性无法使Emo被广泛运用于临床。曾有学者在研究结肠的靶向治疗时，将乳铁蛋白包裹的Emo的纳米粒负载到β-1中[11]，发现会形成一种新的具有双靶向层的纳米微米系统。治疗原理主要是这种纳米粒可以增强Emo的抗炎作用，从而还可以保护胃部环境的稳定性和控制结肠周围的释放能力。由此说明新型的纳米粒可能是一种新的治疗溃疡性结肠炎的药物递送方法[12]。

3传统中医药中的蒽醌类化合物在溃疡性结肠炎治疗中的应用

3.1传统中医药与蒽醌类化合物的关系

在我国古医书中虽然没有关于溃疡性结肠炎的记载，但是大部分中医学者都将溃疡性结肠炎归结为痢疾的范畴，中药治疗主要是从中药活性成分、单味中药提取物以及中药等多方面来治疗溃疡性结肠炎。数据表明，临床上使用甘草、白术以及黄连等中药的使用频率较高[13]。

3.2中草药

芦荟作为一种常见的中草药，属于百合科芦荟属，常见的药物芦荟使主药为库拉索芦荟，里面的活性称为芦荟苷，芦荟苷是一种单体蒽醌类化合物，芦荟苷会在生物机体内代谢为Emo、芦荟Emo、Rh等，充分发挥药理学的作用，以往临床上主要将库拉索芦荟当做泻药使用，也可用于美容保健品，因此近些年对库拉索芦荟进行研究后，发现其也有一定的缓解溃疡性结肠炎的作用[14]。

将库拉索芦荟应用到大鼠研究中发现，低剂量的（18mg/kg）的库拉索芦荟可以增加大鼠结肠黏液层的厚度，对黏液屏障功能有一定的作用。此外还发现库拉索芦荟可以缓解葡聚糖硫酸钠诱导的溃疡性结肠炎，明确对黏蛋白MUC2和MUC5AC的表达有所上调。已经有不少的研究表明库拉索芦荟可以抑制P13K和AKT通路，激活PKC通路，充分发挥抗炎作用[15]。最后对剂量不同的库拉索芦荟进行调整发现，高剂量的库拉索芦荟并不能更好地缓解溃疡性结肠炎，究其原因发现，是因为高剂量的库拉索芦荟可以抑制PGE2合成，不良反应发生率也明显增加，很多实验鼠有腹泻的情况。另外对实验室进行研究发现，库拉索芦荟还可以增强IL-10的表达，抑制炎症反应，从而对结肠的保护。

3.3中药方剂

黄芩汤主要是源自古方记载，主要是有黄芩、芍药以及甘草、大枣等4味中药组成，里面含有蒽醌类成分。黄芩汤用来治疗溃疡性结肠炎可以有效抑制炎症反应、保护肠道菌群等。就将黄芩汤用于大鼠研究，发现大鼠在服用黄芩汤后可以促进大鼠肠道的乳酸杆菌属和理研菌属等失衡菌群的丰度。不少学者的研究也都表明，黄芩汤可以有效抑制促炎因子IL-2、IL-6、TNF-α的表达，并提高抗炎因子IL-4、IL-10的表达。此外发现黄芩汤可以降低机械组织中NLRP3的表达，从而减轻溃疡性结肠炎实验鼠肠道黏膜炎症的情况[16]。

3.4中药制剂

目前临床上常用的致康胶囊，主要是由大黄、黄连和三七等14味中草药组成，其中大部分中草药都有蒽醌类成分。在以往的研究中，ICAM-1的表达可以降低肠道炎症反应。对这些药物进行研究发现，在葡聚糖硫酸钠诱导的溃疡性结肠炎实验鼠中使用致康胶囊后，发现，实验鼠体内的NF-KB、INF-γ等主要致炎细胞受到抑制，而实验鼠中的ICAM-1表达水平上升[17]。

4 Rh在溃疡性结肠炎治疗中的应用

4.1 Rh治疗溃疡性结肠炎的潜在机制

Rh也被称为1,8二羟基-3－羧基蒽醌，是一种常见的蒽醌类化合物，经过大量研究发现，其抗炎、抗肿瘤、调节血脂的作用显著。在诸多研究中，发现Rh可以减轻葡聚糖硫酸钠诱导的溃疡性结肠炎，并促进肠屏障功能的恢复。大多数实验都采用16srRNA基因测序手段，评估粪便菌群移植对肠道菌群的作用[18]。但是Rh并没有直接降低尿酸浓度的作用，但是如果提高实验鼠肠道中的乳酸菌水平，可以达到改善嘌呤代谢水平，降低尿酸，从而降低肠内高尿酸，最终达到治疗溃疡性结肠炎的目的。也有部分学者认为Rh具有降低炎症因子的数量，从而改善溃疡性结肠炎的症状。随后有学者的实验也验证了这一说法，在经过Rh治疗后，实验鼠中的TLR5的表达增加，而结肠组织中NF-KBp65表达也有明显的下降趋势，以上实验均为Rh可以抑制TLR5信号通路，减少炎症产生提供了有力数据支持[19]。

而最新发现的巨噬细胞M2表型是一种新型的控制肠道炎症的方法。因为Rh可以上调CD206、Argl、IL-10的表达，从而引导巨噬细胞向M2表型转变。对Rh进行实验发现，Rh可以组织巨噬细胞进一步扩散，并组织巨噬细胞中NLRP3炎症小体的激活，发挥抗炎作用。

4.2 Rh制剂治疗溃疡性结肠炎

因为Rh难溶于水，目前临床上将果胶钙和透明质酸修饰的乳铁蛋白纳米粒负载Rh形成双靶向纳米粒治疗溃疡性结肠炎。果胶钙和透明质酸可以有效抑制TLR4信号通路，减轻炎症反应。对实验鼠的X线片进行观察发现，对葡聚糖硫酸钠诱导的溃疡性结肠炎有良好的抑制作用。这种双靶向纳米粒与葡聚糖硫酸钠相比，具有更加完整的隐窝，这说明双靶向纳米粒可以有效改善实验鼠的结肠炎症，对溃疡性结肠炎的治疗效果更明显[20]。

5小结

综上所述，很多蒽醌类药物主要来源于植物中，具有来源广和易提取的优点，其生物活性可以有效抑制炎症因子，并且维持肠道菌群稳定，因此在临床上的运用越来越广泛。但是目前蒽醌类的药物依然缺少系统性和完整性的研究，未来可以将研究重点放在寻找毒性低、疗效好的衍生物，提高生物利用度，进一步提高蒽醌类药物在临床上的运用效果。

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作者简介：李淑玲（1999年11月），女，汉族，赣南医科大学，内科学（消化系病）