茶多酚预防和调控肝病研究进展

摘要

肝病，是一种由环境、遗传背景和代谢应激相互作用引起的多因素疾病。由于肝病涉及复杂的机制，同时，药物治疗伴随着严重的副作用。因此，开发高效天然补充剂是预防和治疗肝病的可持续策略。作为消费量第二大的饮料，茶具有广泛认可的健康益处。茶含有丰富的生物活性化合物，对肝病有潜在作用，如茶多酚。本文综述了影响肝病发生发展的内在因素和环境因素及致病机制，总结了茶多酚对肝病的影响，并提出了未来的发展方向。本综述希望为茶多酚在肝病防治中的开发和应用提供新的见解。

关键词：茶，肝病，茶多酚

1.简介

肝脏是人体最重要的器官之一，执行多种功能，如内源性和外源性化学物质的代谢、分泌、储存和解毒以维持体内平衡。肝毒性和细胞损伤受到许多因素的影响，如衰老、免疫状态、环境污染物、微生物代谢物、性别、肥胖和单个基因的表达等[1]。此外，药物、酒精和环境污染物等因素也可能会诱发氧化应激，从而损害肝脏的再生潜力并导致多种疾病。在多种机制作用下，肝细胞损伤进一步加重，体内平衡受损，最终导致活性氧的产生、免疫抑制和氧化应激，并最终造成肝脏损害。

肝脏疾病可分为病毒介导的感染，如甲型、乙型（Hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎（Hepatitis C virus，HCV）、酗酒引起的纤维化和肝硬化、药物过量、非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis，NASH）以及肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）。大多数终末期肝病将肝移植作为唯一的治疗选择。此外，药物性肝损伤也是常见的肝病原因，约占所有急性肝炎病例的10%，而这可能导致药物退出市场，甚至停止药物的开发计划。

目前，许多天然产物已被证明具有保肝作用，如水飞蓟素、白藜芦醇、姜黄素、银杏叶提取物等。茶作为消费量第二大的饮料，含有茶多酚、茶多糖、氨基酸、咖啡因、茶色素、氨基酸等天然活性成分，既可以药用，也可以食用。在过去的几十年中，许多研究证明了茶多酚的护肝作用。与常规药物相比，茶多酚的肝脏保护作用已显示出多靶点和良好的协同作用等优点。据设想，茶多酚不仅会降低药物引起的肝损伤的风险，而且还会提供一种替代解决方案来补救药物引起的肝毒性。

2.茶多酚对肝脏的保护作用

正如之前所提到的，茶叶中的茶多酚是功效久经验证的活性物质，了解茶多酚对肝脏功能的影响可以帮助我们更好地理解茶叶的护肝作用。

茶多酚包括儿茶素类和黄酮类，具有强大的抗氧化和抗炎特性，并调节多种信号通路。因为茶多酚可能作为多种慢性疾病的预防和治疗剂，在过去十年中，一直是深入研究的主题。儿茶素，主要归类为黄烷-3-醇，占冲泡绿茶固体的30%-42%。其中，表没食子儿茶素没食子酸酯（Epigallocatechin gallate，EGCG）是绿茶多酚中的主要儿茶素，占儿茶素总含量的50%-75%。绿茶中其他含量较低的儿茶素类化合物包括儿茶素（Catechin, C）、表没食子儿茶素（Epigallocatechin, EGC）、表儿茶素（epicatechin,EC）和表儿茶素没食子酸酯（Epicatechin gallate, ECG）。

当肝脏发生炎症或损伤时，肝星状细胞（Hepatic stellate cells，HSC）可能会被激活，并进一步转化为“肌成纤维细胞”，这是肝纤维化的重要原因。肝脏中反应性氧物种（ROS）的增加会导致细胞损伤，从而导致肝炎。研究表明，绿茶儿茶素可以抑制炎症蛋白和胶原蛋白的生物合成、抑制肝炎和肝纤维化的发生和发展，其中的关键物质是EGCG。

EGCG具有抗氧化、抗纤维化、抑制癌细胞的作用，可预防肝炎。一般认为，EGCG的抗纤维化作用与抑制PI3K/Akt/Smad信号通路、调节线粒体氧化应激和炎症有关[2]。在NAFLD模型中，EGCG治疗抵消了TGF/Smad、PI3K/Akt/FoxO1和核转录因子（Nuclear transcription factor，NF）-κB信号通路的激活作用，以改变肝纤维化[3]。EGCG还可以与牛磺酸、染料木黄酮或阿托伐他汀联合治疗，起抗纤维化作用。此外，EGCG对人肝癌细胞的生长具有抑制作用，其介导的SMMC-7721肝癌细胞迁移和增殖的预防也导致活性氧的产生减少，还可以抑制BEL-7404/DOX耐药人肝癌细胞的增殖，并降低缺氧诱导因子（Hypoxia inducible factor，HIF）1-α和P-糖蛋白外排泵。

然而，EGCG补充剂引起的肝毒性在临床前研究和临床报告中也有记载，理应制定预防EGCG诱导的肝毒性的策略。但也有报道称即使高剂量饮用茶叶，也没有发现因饮用茶叶而导致肝损伤的病例，这表明茶叶中的某些成分可能会减轻EGCG的副作用。由于不同茶叶中儿茶素含量的差异很大，以及长期饮用茶叶的个体之间潜在不良反应的明显差异，美国药典未给出摄入量的安全上限，也没有确定任何具有潜在肝毒性的儿茶素。根据对49项干预研究的审查，欧洲食品安全局得出结论，绿茶提取液中的儿茶素是安全的，没有证据表明使用EGCG用量在小于800 mg/d时具有肝毒性。当摄入GTE 1-2.7 h时，血浆儿茶素浓度达到最大值（0.1-4.4 μM）。儿茶素的血液半衰期在1.5-5.7 h之间，与EGCG相似。

新出现的证据表明，L-茶氨酸具有抗氧化、抗炎和保肝活性[4]，使其成为抵消EGCG诱导的肝毒性的候选者。L-茶氨酸是蛋白原氨基酸L-谷氨酸和L-谷氨酰胺的氨基酸类似物，占新鲜茶叶干重的1%-2%。L-茶氨酸具有多种生理作用，包括松弛、认知增强和潜在的神经保护特性。此外，L-茶氨酸可以预处理通过调节Nrf2信号传导和谷胱甘肽稳态，缓解高剂量EGCG引起的氧化应激和炎症反应，还可以通过调节氨基酸代谢，特别是色氨酸代谢来保护小鼠免受EGCG诱导的肝损伤，对酒精诱导的肝脏炎症有预防作用。

3.讨论

茶多酚对改善肝损伤、NAFLD、ALD、NASH、肝纤维化、肝癌等肝脏疾病的机制可能与氧化应激、自噬、细胞凋亡、纠正脂肪酸增加、降低三酰甘油水平、减轻胰岛素抵抗有关，其中涉及通路有NF-κB、SIRT1、AMPK、Nrf2、TGFβl/Smad3/miR21等，具有较大的开发潜能。

目前的大多数研究都利用细胞或动物模型来探索摄入茶多酚对肝脏的影响。但是，临床研究的结论以及细胞和动物模型并不一致。需要更有说服力的实验来验证其具体作用，这是未来研究需要解决的挑战。因此，有必要进行系统的队列和临床研究，以揭示茶活性化合物对肝病预防的具体作用，这将进一步拓宽我们对茶活性化合物预防和治疗肝病的认识。此外，儿茶素衍生物作为茶叶中新的功能成分，与儿茶素相比，生物活性有很大提高。例如，甲基化EGCG比EGCG更稳定，未来的研究应关注儿茶素衍生物对肝病是否有更好的干预作用。越来越多的研究表明，生物活性成分之间存在协同作用。生物活性物质的协同作用逐渐成为天然产物研究的热点。两种或两种以上天然活性物质的组合可以发挥协同作用，产生比使用任何单一活性物质更好的效果。据报道，儿茶素在GTE中具有协同作用，GCG、EGCG、CG和ECG提供了大部分协同作用，并且在绿茶中添加儿茶素可以改善抗氧化特性[5]。EGCG与低剂量咖啡因联合给药可显著改善肥胖大鼠体重和生化指标，达到改善NAFLD的效果。与单独使用咖啡因相比，EGCG联合咖啡因对白色脂肪组织重量和能量摄入的影响更显著。Dong等研究表明，α-生育酚、白藜芦醇和EGCG之间的分子间相互作用在抗氧化活性的基础上表现出拮抗作用，但三种组分的结合提高了这些化合物的结构稳定性并保持了它们的抗氧化性能[6]。

此外，茶叶中活性物质和其他生物活性化合物的实际应用往往受到其稳定性和生物利用度差的限制。如茶多酚，低生物利用度阻碍了其生物活性的发挥，这归因于胃肠道的稳定性差、被动扩散和主动外排。目前，使用纳米技术来修饰茶多酚或其他活性成分以提高生物利用度可以是一种替代方案。

4.总结

本文综述了茶多酚对肝病的影响及其相应的调控机制。未来，应评估更多来自茶叶和其他植物的天然活性化合物对肝病的有益作用，并阐明相关作用机制。因此，茶活性成分与其他天然活性成分的组合可能在协同改善肝病方面显示出更大的潜力。开发茶叶活性化合物及其对肝病的调控机制，将为茶叶综合加工和基于医药同源性制定有效的肝病防治策略提供更广阔的前景。

参考文献

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