阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者认知功能与质子磁共振光谱学的相关性研究

摘 要 

众所周知，睡眠对疾病和非疾病人群的公共健康、生活质量和整体幸福感至关重要。阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征( obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一种常见的睡眠障碍疾病,严重影响患者的生活质量。OSAHS患者在注意力及执行功能等认知方面造成不良影响，通过质子磁共振光谱学（MRS）可提示相关指标的改变，本文章将探讨OSAHS患者认知功能障碍与MRS的相关性研究进行总结及归纳。

关键词

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征,认知功能，头颅核磁，磁共振波谱

Research on the correlation between cognitive function and proton MR spectroscopy in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome

 HU Chao-ying1，BAI Cheng-ping2

1. Postgraduate in  Neurology Department of Qinghai University Affiliated Hospital，Xining 810000，China

2. Neurology Department Second Ward of Qinghai University Affiliated Hospital，Xining 810000，China

*Corresponding author: BAI Chengping，Chief physician，Master Instructor

【Abstract】It is well known that sleep is critical for public health, quality of life, and overall well-being in diseased and non-diseased populations. Obstructive sleep apnea and hypopnea syndrome (obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS) is a common sleep disorder that seriously affects the quality of life of patients. OSAHS patients have adverse effects on cognitive aspects such as attention and executive function, including proton magnetic resonance spectroscopy (MRS). This paper will summarize the correlation between cognitive dysfunction and MRS in OSAHS patients.

【Keywords】obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,cognitive function,Cephalic nuclear magnetism，Magnetic Resonance Spectrum

1. 引言

OSAHS是常见睡眠障碍疾病，患病率明显升高，严重影响患者生活品质。相关研究发现 OSAHS 导致患者注意力和执行能力等认知功能明显下降，但其致认知功能受损的机制尚未明确。同时通过MRS反映神经细胞中物质和能量代谢状态的代谢变化[]。本文章旨在为了解OSAHS患者病理生理过程、认知功能测定及MRS相关代谢物水平变化。

2、OSAHS的概述

2.1 OSAHS的定义及发病机制

OSAHS的特征是气流减少、氧饱和度降低、呼吸停止发作、反复觉醒和睡眠结构受损。OSAHS的定义为每小时睡眠发生5次或5次以上的低呼吸或呼吸暂停，并伴有相关症状(例如：白天过度嗜睡、疲劳或认知能力受损等)或每小时睡眠发生15个或以上的阻塞性呼吸暂停事件。AHI是通过夜间PSG获得的，该指数也通过获得几个睡眠变量，包括总睡眠时间的醒来次数以及每个睡眠阶段的时间占总睡眠时间的百分比。OSAHS的主要发病机制涉及上呼吸道肌肉张力减弱及软组织松弛，尤其是在睡眠时，这些结构更容易部分或完全阻塞气流。肥胖、颌面畸形、舌根后坠等解剖因素也增加了OSAHS的发病风险。OSAHS引起的睡眠期间反复发作的梗阻不仅导致患者呼吸暂停或低通气，还会触发交感神经系统的兴奋，引起睡眠中断及体内应激反应，进而影响整体的心血管功能。长期以来，睡眠中的反复梗阻不仅会影响到患者的睡眠质量和白天的警觉度，还可能导致血氧饱和度下降，加重心血管疾病的风险[]。有效理解OSAHS的发病机制，对于改善患者的生活质量、降低相关疾病的发生率具有重要意义。

2.2 OSAHS的流行病学及危害

OSAHS在全球广泛分布，成年人患病率约4%至9%，随肥胖人群增加而上升。患者常夜间睡眠频繁中断、日间过度困倦，严重会致社交和职业功能障碍。该病与多种系统性疾病关联密切，如与心脑血管疾病的并发症升高，会增加高血压等风险。因低氧血症和睡眠中断，患者快速眼动睡眠减少、深度睡眠缩短，长期可能影响脑结构和功能。OSAHS 还与代谢综合征等新陈代谢疾病有关[]。

2.3 OSAHS的诊断及治疗方法

OSAHS的诊断主要依赖于临床症状和多导睡眠造影术（PSG）结果。典型症状包括频繁的打鼾、日间嗜睡、晨起头痛和注意力不集中等。PSG是诊断OSAHS的金标准，通过记录睡眠期间的呼吸事件、血氧浓度、脑电波、心电图等指标，评估睡眠呼吸暂停和低通气的严重程度。另一种简化版的诊断工具是便携式监测设备，虽然便于家庭使用，但在准确性和全面性上稍逊于PSG。治疗OSAHS的方法多样，依据病情的严重程度和具体情况进行选择。行为治疗包括减肥、改变睡姿、戒酒和改善睡眠环境等，对于轻度OSAHS患者通常有积极效果。非侵入性的机械治疗，如持续气道正压通气(CPAP)疗法，是中、重度OSAHS患者的首选，通过持续的正压空气保持气道通畅，显著改善症状。口腔矫治器也是常用的非手术治疗手段，通过改变下颌和舌头的位置来保持气道开放。对于无法通过上述方法改善症状或合并有解剖异常的OSAHS患者，手术治疗成为考虑选项。常见的手术包括气道重建手术、悬雍垂腭咽成形术(UPPP)和舌根切除术等。新兴的神经调节疗法，如舌下神经刺激器，也在某些病例中展示了良好的治疗前景。药物治疗在OSAHS中的应用相对有限，多用于辅助疗法，如应用中枢神经系统兴奋剂以缓解日间嗜睡症状[]。综合考虑患者的具体情况和病情特点，个体化治疗方案是改善OSAHS患者预后的关键。

3、OSAHS患者的认知功能评估

3.1 注意力和执行功能的评估指标和方法

认知功能评估在OSAHS患者中具有重要意义，尤其是对于注意力执行功能的评估。对这些认知功能的评估可以通过多种方法和指标进行。注意力的评估通常采用持续性能测试（CPT）和注意力网络测试（ANT）。CPT主要用于测量被试者在长时间任务中保持注意力的能力；而ANT通过划分注意力的不同维度，如警觉性、定向注意和执行控制，进一步了解注意力的复杂性。执行功能的评估方法包括塔式汉诺塔测验（TOL）和威斯康辛卡片分类测试（WCST）。TOL评估的是个体在计划和解决问题方面的能力，也涉及到短期记忆和注意力的协同作用。WCST分类测试主要用于测量抽象思维能力、认知灵活性和适应性，能够反映出个体解决新问题和调整策略的能力。所有这些评估工具和方法可以结合使用，以全面评估OSAHS患者在注意力和执行功能各个方面的表现。这些评估不仅为临床诊断提供重要依据，也为进一步研究OSAHS患者的认知功能缺陷及其机制提供数据支持[]。

3.2 OSAHS患者认知功能评估结果及影响因素

OSAHS患者的认知功能评估结果显示，该群体在注意力和执行功能等方面存在明显下降。OSAHS疾病的严重程度与认知功能下降呈正相关关系，即病情越严重，认知功能受损越明显。影响认知功能的因素主要包括低氧血症、反复觉醒、慢性疲劳以及睡眠结构紊乱。OSAHS导致的间歇性低氧血症和反复觉醒，可能对海马和前额叶皮层等关键脑区产生负面影响，进而损害认知功能。研究表明，长期低氧血症和反复觉醒可引发神经炎症和氧化应激，损伤神经元，削弱脑组织的代谢能力[]。在OSAHS病程加重过程中，这些病理变化愈加显著，对认知功能的影响也愈加明显。

3.3 OSAHS与认知功能的相关机制

研究显示，OSAHS病程与认知功能的下降存在显著关联。随着病程延长，患者在注意力和执行功能等方面表现出更为明显的认知缺陷。这一关联可能与长期间歇性低氧血症（IH）和睡眠碎片化导致的脑部结构和功能损伤密切相关。IH主要病理生理改变是夜间睡眠中反复出现的呼吸暂停和低通气导致反复的低氧血症。低氧血症导致细胞去极化发生，钠离子和钙离子进入细胞，钾离子泄漏到细胞外空间。因此，细胞毒性水肿形成了。去极化的细胞释放谷氨酸,过量的谷氨酸对神经细胞有毒性,一方面，缺氧会导致髓鞘的破坏,在低氧血症的慢性阶段，脱髓鞘导致组织屏障减少，离子和蛋白质渗漏到细胞外空间，并升级为血管源性水肿。认知功能障碍可能与OSAHS相关特征相关，包括IH和睡眠碎片化。IH是指睡眠时上气道间歇性塌陷和反复缺氧发作,反复缺氧/再氧和缺血导致脑细胞能量传递失败。IH目前被认为是OSAHS相关共病的一个潜在的主要致病因素，特别是认知功能障碍。其潜在机制可能与IH促进的氧化应激反应有关，如活性氧和血管生成的增加，交感神经激活的刺激，以及全身和血管炎症的发生。其中氧化应激可引起多种血管活性物质的释放，导致血管内皮细胞损伤和内皮功能障碍，导致动脉粥样硬化。同时，低氧血症会刺激血管收缩和红细胞增加，从而导致身体血流缓慢，然后加重脑组织缺血缺氧，长期导致脑细胞广泛损伤，诱导神经细胞凋亡。与OSAHS相关的高频IH的特征是低氧和复氧的逆循环，并与持续的低频低氧有明显的区别；高频IH被认为与脑缺血-再灌注损伤的更大风险相关，这可能导致重要的病理改变。例如，使用缺血-再灌注损伤大鼠模型，Ravindran和 Kurian比较了短期（15分钟）和长期（30分钟）暴露缺血后的认知表现。他们发现，长期暴露缺血在学习和记忆方面会导致更多的认知功能障碍。在暴露于缺氧/再氧化环境8周后，诱导了神经元的核周和树突状空化，而多个唤醒活性神经元对c-Fos刺激的反应明显受损。此外，在暴露6个月后，与执行功能和情绪功能相关的儿茶酚胺能唤醒神经元的数量减少了40%。这些结果提示，与OSAHS相关的高频IH和脑缺血-再灌注损伤可能导致认知功能障碍，这也可能解释OSAHS患者神经元损伤背后的机制[]。睡眠碎片化是OSAHS患者睡眠过程中反复夜间觉醒引起的一种睡眠剥夺行为。OSAHS患者的睡眠片段化与持续的注意力缺陷和白天过度睡眠有关。这些功能障碍可能是由睡眠调节物质增强引起的，包括白细胞介素-1(IL-1)，肿瘤坏死因子-a（TNF-a），神经生长因子，表皮生长因子，IL-4和IL-10。值得注意的是，这些细胞因子参与炎症反应以及睡眠生化网络的调节。例如，在大脑中，神经胶质细胞释放的三磷酸腺苷诱导胶质递质（如IL-1和TNF-a）的释放。IL-1β诱导生长激素释放激素的释放和抑制性神经递质（γ-氨基丁酸）的产生，进一步激活睡眠活跃的神经元，抑制觉醒性神经元；这些物质促进进入非快速眼动睡眠。此外，这些细胞因子促进自己的增殖和与各种其他物质通过核因子-κB（NF-κB）。多个分子（如腺苷、一氧化氮和前列腺素）下游机制激活NF-κB被招募到睡眠的生化级联调节。在这些分子中，腺苷作用于腺苷A1受体突触后神经元促进神经递质释放和调节睡眠状态。虽然潜在的生化机制尚未完全阐明，阻塞性睡眠呼吸暂停患者可能表现睡眠碎片和随后的细胞因子调节通过一个复杂的神经因素。多导睡眠监测和认知功能评估结果表明，重度OSAHS患者认知障碍更为显著，病程较短的患者认知功能损害较轻。总之，OSAHS病程越长，认知功能受损程度越大[]。

4、OSAHS患者MRS与认知功能的相关性研究

4.1 MRS在OSAHS患者中的应用

MRS是一种能够获取脑部化学物质定量信息的非侵入性神经影像技术。利用能够通过确定脑组织中某些代谢物的水平来监测反映神经细胞中物质和能量代谢状态的代谢变化，比如N-乙酰天冬氨酸（NAA）、肌酸（Cr）和胆碱（Cho）。在OSAHS患者中，这些脑部代谢水平往往显现出异常变化，最常见的代谢物异常包括NAA、Cho及Cr的比值异常。研究发现，OSAHS患者NAA/Cr比值显著降低，NAA是神经元健康和功能的标志，其含量下降意味着神经元损伤或减少。神经损伤和突触连接减少，往往是缺氧和频繁醒来造成的结果。胶质细胞增多和细胞膜代谢异常可导致Cho/Cr的比值上升，而Cho的增多也可能反映脑细胞膜的破坏和度修复代谢增强的情况。这些元素都指出白质和灰质在脑中的布局遭到破坏，这并与认知能力的下降有紧密的联系。随着疾病的发展和状况的加重，NAA/Cr的比值显著降低，Cho/Cr的比值显著上升，且这些异常因素在注意力和执行功能测试结果中都显示出显著的负相关性。这表明随着OSAHS病情的逐步恶化，患者的脑代谢状态不断恶化，对认知功能的影响也更加显著[]。此类研究为理解OSAHS对大脑结构和功能的多维度影响提供了重要依据。

5、结语

本研究借助PSG等手段，深入探究OSAHS患者的认知功能与MRS的相关性。由于OSAHS患者在早期的症状并不明显，所以，充分的病史询问及准确的使用诊断测试尤为重要。最后，我们应正确认识OSAHS，并尽量减少患者OSAHS的并发症以提高人民的生活质量。

[] Kapur VK, Auckley DH, Chowdhuri S, et al. Clinical Practice Guideline for Diagnostic Testing for Adult Obstructive Sleep Apnea: An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice uideline. J Clin Sleep Med. 2017;13(3):479-504. Published 2017 Mar 15. doi:10.5664/jcsm.6506.

[] Jordan AS, McSharry DG, Malhotra A. Adult obstructive sleep apnoea. Lancet. 2014;383(9918):736-747. doi:10.1016/S0140-6736(13)60734-5.

[] G a r v e y J F, P e n g o M F, D r a k a t o s P, K e n t B D . Epidemiological aspects of obstructive sleep apnea. J Thorac Dis. 2015;7:920-929.

[] 孙颖慧，闵苏苏等.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者嗅觉功能与认知功能的相关性研究[J].中国耳鼻咽喉头颈外科,2022,29(06):354-357.

[]  Canessa N,Castronovo V,Cappa SF,et al.Obstructive sleep apnea:brain structural changes and neurocognitive function before and after treatment［J］.Am J Ｒespir Crit Care Med，2011，183: 1419-1426.

[] Kheirandish-Gozal L, Gozal D. Pediatric OSA syndrome morbidity biomarkers: The hunt is finally on! Chest. 2017;151:500-506.

[] Durmer JS, Dinges DF. Neurocognitive consequences of sleep deprivation. Semin Neurol. 2005;25:117-129.

[] Ji T, Li X, Qiu Y, et al. Disease characteristics and neuropathological changes associated with cognitive dysfunction in obstructive sleep apnea. Pediatr Investig. 2021;5(1):52-57. Published 2021 Mar 22. doi:10.1002/ped4.12247.

[]  Abbott, C. and Bustillo, J. (2006) What Have We Learned from Proton Magnetic Resonance Spectroscopy about Schi- zophrenia? A Critical Update. Current Opinion in Psychiatry, 19, 135- 139.https://doi.org/10.1097/01.yco.0000214337.29378.cd.

*通讯作者：拜承萍，主任医师，硕士研究生导师