成骨不全的临床特征与治疗

摘要：成骨不全症(osteogenesis imperfecta，OI) 是一种先天性骨骼发育障碍的单基因遗传性骨病，多数为常染色体显性遗传，常呈家族聚集性。OI的典型特征是骨质脆弱、在无创伤或轻微创伤时就可能发生频繁骨折，此外还可伴有蓝巩膜、牙本质发育不全、听力下降等骨骼外表现。OI的治疗依赖多学科的合作，目前尚无根治方法，以对症治疗，改善患者临床症状，提高生活质量为主。文章对OI的临床特征及治疗进展进行综述。

关键词：成骨不全症；临床特征；治疗；进展

Abstract: Osteogenesis imperfecta (OI) is a monogenic inherited bone disease with congenital skeletal development disorders, which are mostly inherited in an autosomal dominant manner and often run in families. OI is the typically characterized by fragile bones, frequent fractures that may occur in the absence of trauma or minor trauma, and extraskeletal manifestations such as blue sclera, dentin hypoplasia, and hearing loss. The treatment of OI relies on multidisciplinary cooperation, and there is no radical cure, focusing on symptomatic treatment, improving clinical symptoms and improving the quality of life of patients. This article reviews the clinical features and treatment progress of OI.

Keywords：Osteogenesis Imperfecta;Clinical Features;Treatment;Progress

成骨不全症(osteogenesis imperfecta，OI)又称脆骨病，是由于编码I型胶原蛋白的基因突变而造成其功能或结构的异常所引起的以骨量低下、骨骼脆性增加、反复骨折、骨畸形及生长缺陷为主要特征的罕见的异质性遗传性结缔组织病[1]，在新生儿中发病率约为1/15000-1/20000[2]，遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传及X-连锁染色体，临床上以常染色体显性遗传为主要遗传方式。OI的临床特征以骨密度降低、反复骨折及骨骼畸形等骨骼系统表现为主，此外还伴有蓝色（灰色）巩膜、牙本质发育不良、听力下降、关节韧带松弛和肺部及心脏瓣膜病变等骨骼外表现[3]。OI患者不仅生活质量下降，严重者可因呼吸、循环系统衰竭而死亡，以对症治疗为主，旨在增加患者骨密度、降低骨折率、改善骨畸形、提高生存质量。文章对OI的临床特征及治疗进展进行综述，为该疾病的诊疗提供更多的理论依据。

1.成骨不全症的发病机制与分型

I型胶原蛋白广泛分布于皮肤、骨骼、牙齿等组织中，是骨基质的重要成分，为骨骼提供支撑和保护。OI常自幼起病，呈家族聚集性，是由于基因突变导致I型胶原蛋白合成障碍，引起骨小梁形态或结构异常、骨皮质变薄，使得骨密度下降及骨骼脆性增加，从而使患者易反复发生骨折和进行性骨骼畸形，遗传方式主要为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传或X染色体遗传。OI有多种致病基因，目前已发现20余种，超过80%的OI是由COL1A1和COL1A2基因突变导致的显性遗传[4]，近些年临床上隐性遗传患者也逐渐增多，主要致病基因为SERPINF1、TMEM38B、CRTAP、SERPINH1、FKBP10、LERPE1等。1979年Sillence根据临床特征将OI分为I-IV型，均是由I型胶原蛋白编码基因COL1A1和COL1A2突变导致，为常染色体显性遗传，I型症状最轻，II型为围产期致死型，最严重，III型在存活者中症状最重，IV型在I型和III型之间[5]。随着科学研究的深入，后续V型-XIX型以及未分类的OI按顺序先后被命名，大多数为常染色体隐性遗传。

2.成骨不全的临床表现与诊断

成骨不全的临床表现主要分为骨骼系统表现和骨骼外表现，骨骼系统表现以骨密度减低和骨骼脆性增加导致的反复骨折为主要特征，伴有关节韧带松弛（在成骨不全中发生率为66％-70％），长期可伴有进行性骨骼畸形如长骨弯曲、胸廓畸形、脊柱侧凸或后凸等，严重时导致活动受限[6]。X线主要特征表现：全身骨量减少，颅骨凹陷，脊柱畸形，胸腰椎扁平，四肢关节改变（长骨纤细、皮质薄、干骺端增宽、骨膜反应，伴或不伴骨折或弯曲），骨盆可呈三角样变形，伴髋内翻或髋臼内陷。骨骼外表现以灰蓝色巩膜（在我国COL1A1和COL1A2突变导致的显性OI患者中蓝色巩膜高达80.3％）、牙本质发育不良（40％-80％的III型或IV型OI儿童乳牙时存在乳白色牙齿、牙髓腔闭塞和冠根部连接狭窄）和身材矮小为主，听力下降在成骨不全中的发生率为45％-58％，多在20-40岁后逐渐出现[7]，儿童中听力损害症状较为少见，此外肺部及心脏相关疾病如反复呼吸道感染及心脏瓣膜病是导致OI患者死亡最常见的原因。OI的确诊主要依据上述临床表现及影像学特征，需除外其他代谢性或遗传性骨骼疾病如软骨发育不全、佝偻病、Fanconi综合征、骨纤维异样增值症、低磷酸酶血症、肿瘤相关骨病和关节活动过度综合征等，同时随着基因学的发展，基因检测技术近年来促进了OI的诊断与治疗[8]。

3.成骨不全的治疗

成骨不全尚无有效根治方法，治疗原则为预防和减少骨折的发生，改善和提高患者生活质量，目前以对症治疗为主，主要包括药物治疗，外科治疗，康复治疗，基因与干细胞治疗四大类。

3.1药物治疗

（1）双膦酸盐类（bisphonates，BPs）药物是治疗OI的一线药物，属于骨吸收抑制剂，常见药物有帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠，唑来膦酸等，BPs类药物能与骨骼羟基磷灰石结合，抑制破骨细胞活性，降低骨密度，减少骨折的发生[9]。目前国内外对于儿童OI的治疗较为广泛，临床上应用较多的为帕米磷酸二钠，属于超说明书用药，其疗效与安全性仍存在一定的争议。

（2）地舒单抗（Denosum-ab）：破骨细胞的活化及分化与核因子κＢ受体活化因子 （RANK）和核因子κＢ受体活化因子配体（RANKL）相关，地舒单抗是一种IgG2 类单克隆抗体，可与RANKL结合，从而阻止RANK与NF-κB受体活化因子结合，抑制破骨细胞骨吸收[10]。地舒单抗有可能成为更为安全和有效的双膦酸盐类替代药物，然而目前地舒单抗未被批准用于治疗OI，国内外报道经验有限，还需进一步研究与探讨。

（3）PTH类似物：特立帕肽（teriparatide）是一种甲状腺激素类似物，是首个被批准用于骨质疏松症的直接促骨形成药物，通过刺激成骨细胞分化增加骨形成，并在骨折愈合的整个重建阶段产生持续的合成代谢作用[11]。特立帕肽虽疗效确切，但起效较慢，生物利用度低，疗效和安全性不如帕米磷酸二钠理想。

（4）生长激素：生长激素通过循环IGF-Ｉ和局部的IGF-Ｉ对生长板产生作用从而刺激新骨的形成，近年来有研究表明重组人生长激素联合帕米磷酸二钠治疗可以改善成骨不全症患儿的身高增长速度和骨脆性，减少骨折发生次数[12]，但目前使用生长激素标准治疗OI的证据依然不足。

（5）硬骨抑素抗体：Romosozumab是一种抗硬骨抑素单克隆抗体，通过增加骨形成和抑制骨吸收的机制改善骨强度，是首个在人类对象上进行试验的硬骨抑素抗体，目前正在研究试验跟进中[13]。

（6）TGF-β抗体：TGF-β是破骨细胞和成骨细胞的协调者，OI患者的骨量减少和骨骼脆性增加与其过度传到有关，Fresolimumab是一种抑制TGF-β单克隆抗体,目前仅有一项成年人体一期研究进行中[14]。

3.2 外科治疗

（1）保守治疗：患者发生骨折时常给予石膏外固定制动或牵引等方法，但OI患者易反复骨折，长期保守治疗会带来肌力下降、骨质疏松加重等并发症，无法有效矫正骨骼畸形。

（2）手术治疗：接骨板和髓内钉是常见的手术治疗方式[15]。接骨板属于偏心固定，在成骨不全患者中钢板固定部位容易出现二次骨折，还易产生骨密度进一步降低等相关并发症。髓内钉属于中心固定，和接骨板相比有效避免应力集中，目前已逐渐成为成骨不全骨折或畸形患者手术的首选方式[16]。目前常用术式为Sofield-Millar截骨术和改良的Sofield-Millar截骨术。在治疗OI患儿长骨骨折时目前最常用的是改良的Sofield-Millar手术。

3.3 康复治疗

成骨不全患者术后康复治疗与手术治疗同样重要，术后康复治疗包括避免跌倒，合理膳食，肌肉锻炼和运动康复等[17]。避免跌倒等外伤导致反复骨折是根本，还要加强户外活动，多食用含钙丰富的食物，术后因患肢制动，可能加重肌肉萎缩，术后需合理进行腓肠肌等肌肉的运动训练，并辅助使用助行器、矫形器、支具等协助行走训练[18]。

3.4 基因与干细胞治疗

基因治疗是通过基因靶向技术沉默突变基因或基因编辑技术修复突变基因，基因靶向技术包括靶向DNA基因治疗及靶向RNA基因治疗[19]。靶向DNA基因治疗是通过干扰未突变基因编码的野生型蛋白的功能，从而降低突变蛋白的水平来治疗OI，靶向RNA基因治疗是直接利用外来核酸片段干预致病性RNA。目前基因技术的研究在动物或体外试验上取得了良好的成效，但尚未批准用于OI患者，还需进一步研究[20]。

间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是一种多能干细胞，具有增殖分化的功能，可以分化成各种非造血细胞，包括骨细胞，骨细胞迁移至损伤部位有助于组织再生，因此骨髓移植也可用于治疗OI。据国外学者Horwitz、Götherström、Infante等人的研究报道，接受干细胞治疗的成功有不全患儿获得了骨密度增加，骨折率降低等益处，表明MSCs在治疗OI中有较大的应用前景，还需更多的临床试验评估其疗效与安全性。

4.小结

综上所述，在OI目前的治疗中，药物治疗以帕米膦酸钠、地舒单抗、PTH类似物为主，硬骨抑素以及TGF-β抗体目前正在临床试验中，外科手术治疗可显著改善患者的日常生活能力，干细胞和基因治疗虽在试验中显示了良好的有效性，但要成为标准治疗还需继续扩大样本量完善更多的临床试验充分评估其安全性。

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作者简介：

翟如玉（1999.10-），女，汉族，新疆乌鲁木齐人，研究生在读，研究方向：小儿内分泌与遗传代谢病。