一例经前白蛋白确诊的华氏巨球蛋白血症

摘要本病例为住院患者，老年男性，69岁，在常规生化检测中，前白蛋白检测结果为0，与临床严重不符。围绕引起前白蛋白减低及可能存在的干扰因素进行分析，发现患者IgM异常升高，经进一步检查，患者被确诊为华氏巨球蛋白血症。

关键词

前白蛋白；华氏巨球蛋白血症；聚乙二醇；病例报道；

正文

患者一周前无明显诱因出现头晕、恶心、稍感头痛，右足底行走时疼痛，无呕吐，无意识障碍及肢体活动不灵。患者自本次发病以来，神志清、精神好、睡眠一般，小便频、夜尿多，近1月体重下降10KG左右。既往慢性肾病数十年、高血压、冠心病、糖尿病。查体无异常。

检验结果：血常规（希森美康XN1000）：WBC3.86*109/L，中性分叶核粒细胞61.6%，淋巴细胞25.9%，红细胞2.82*1012/L↓，血红蛋白87g/L↓，HCT27.3%↓，血小板138*109/L。生化及发光项目：（罗氏coabas702/801）钙2.06mmol/L↓，前白蛋白0mg/L↓，β2-MG3.2mg/L↑，CRP7.8mg/L↑，余正常；糖化血红蛋白6.9（东曹G11）↑；大小便正常。为何患者PA结果为0呢？前白蛋白又称前清蛋白，由肝细胞合成，电泳时迁移在白蛋白之前，故名前白蛋白[1]。一般情况下，前白蛋白的含量降低是由于肝炎、肾炎、肝硬化致肝功能损害等，前白蛋白也是一种急性负时相反应蛋白，代谢周期短[2]，在感染导致炎症反应时会出现明显下降[3-4]。患者总蛋白70.9g/L、白蛋白34.1g/L、球蛋白36.8g/L，比值0.9↓，生命体征相对平稳，暂不考虑营养相关的PA急剧下降，CRP轻度升高，PCT水平正常，也不符合感染诱发的PA降低。查看反应曲线（见图1）。

图1 PA反应曲线图

本实验室PA检测方法为免疫比浊法[5]（四川迈克生物）。从反应曲线看，R1试剂与标本发生反应，起始吸光度值较高为6043，且随着温育时间延长有上升趋势，说明血清中某种成分对实验有干扰[6]。加入R2后吸光度值呈下降趋势，考虑为发生沉淀反应及试剂的稀释作用，导致检测液面浑浊度呈下降趋势。R1主要成分为聚乙二醇（PEG），可诱导大分子物质聚集[7]。推测为血液中存在大分子物质与聚乙二醇发生发应后液面瞬间混浊，从而导致吸光度值大幅度提升，并随着反应的进行吸光度继续呈现上升的趋势。R2成分为羊抗人PA抗体，随着抗原抗体的反应与形成的大分子物质共同作用下，发生沉淀反应，液面混浊度降低，吸光度值呈现明显下降趋势。

查看标本外观为清亮黄色，无脂血。血液中可能会存在大分子物质[8]。给患者增加免疫球蛋白检测，结果：IgA0.39g/L↓、IgG6.17g/L↓、IgM19.9g/L↑。该患者IgM明显升高，IgG、IgA减低。IgM是五聚体，是分子量最大的Ig，又称巨球蛋白，分子量达900kD，沉降系数19S。考虑到可能是IgM对检测结果的干扰。为检测出PA真实结果，将样本与R1进行2倍、4倍、5倍进行稀释，混匀液变得混浊，3000转/10分钟，取上清液进行检测，结果如下（见表1及图2-4）：

表1 R1缓冲液对标本不同的稀释倍数结果

图2 R1对标本2倍稀释结果反应曲线

图3 R1对标本4倍稀释结果反应曲线

图4 R1与标本5倍稀释结果反应曲线

为验证R1稀释效能，随机选取涵盖高、中、低值PA标本20份，进行稀释，结果如下（见表2）。

表2 随机20份标本不同倍数稀释结果

对以上数据进行统计学分析，差异无统计学意义，结果如下：

图5. 原倍与不同稀释倍数结果比对

患者2倍反应曲线异常，提示干扰反应未完全消除。4倍、5倍稀释反应曲线正常，结果可信。患者标本与R1混匀后，出现明显浑浊，考虑为聚乙二醇与IgM等大分子物质发生发应导致浑浊产生。扩大稀释倍数，足量的聚乙二醇可以更好的与IgM等大分子物质发生发应，离心后上清液上机检测，从而将干扰排除。

根据患者IgM异常升高，与临床沟通，患者需要进一步排查，是否罹患血液系统疾病[9]。

其它检查结果如下：彩超：左房多大，左室增厚，主动脉瓣轻度反流，轻度肺动脉高压并三尖瓣轻度反流。肝实质回声欠均质，胆囊壁稍增厚毛糙、胆囊结石、脾大、右肾小并强回声斑，双肾囊肿、前列腺增大并钙化，甲状腺双侧叶结节（C-TIRADS3类，考虑：结节性甲状腺肿）、左侧锁骨上区淋巴结肿大，右侧锁骨上区及双腹股沟区淋巴结。

为明确诊断，患者转入血液科进一步检查：免疫固定电泳阳性，IgM阳性（4+），Ƙ轻链（+）。血清蛋白电泳：白蛋白46.3%，a1球蛋白3%，a2球蛋白10.6%，β球蛋白10.6%，γ球蛋白29.5%↑，血清M蛋白含量9.8g/L。骨髓形态：淋巴细胞增殖性疾病。免疫分型：流式结果可见约23.47%单克隆B淋巴细胞及约0.26%单克隆浆细胞。MYD88/L265P定量27.28%为阳性，CXCR4（270-352AA）p.T342x3阳性。骨髓活检：骨髓增生极度活跃（90%），小梁间可见异型小淋巴细胞、浆样淋巴细胞及少量浆细胞弥漫性浸润，少量偏成熟阶段粒、红系细胞散在分布，未见巨核细胞。网状纤维染色（WHO MF-0），PAS染色（+）；免疫组化结果：CD20（+）、CD79a（+）、CD38（少量+）、CD138（少量+）、MPO（-），原位杂交结果：Kappa-ISH（+）、Labda-ISH（-）、B细胞淋巴瘤累积骨髓。患者确诊为淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症[10]。

讨论

华氏巨球蛋白血症患者往往会伴有IgM的升高，PA的异常是否能够为IgM的升高起到提示的作用？为进一步验证，收集一年来IgM＞15g/L标本共3分，IgM结果如下，见表3：

表3 IgM升高患者PA检测结果

*代表反应曲线有异常

PA检测结果，2例结果为0，另1例反应曲线有异常。2例PA为0标本，患者最终确诊为华氏巨球蛋白血症，另1例因患者失访，未能最终追查到诊断。因IgM明显升高标本很少见，欲证实PA反应曲线与IgM的相关性，进一步为患者诊断华氏巨球蛋白血症提供依据，仍需进一步探索与研究。

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