胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗非酒精性脂肪肝合并2型糖尿病的研究进展[]

[摘要]：随着近年来２型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的患者数量日益增多，临床迫切需要与其对应的治疗药物。胰高血糖素样肽-1受体近年来经实验证实，具有降低血糖、体重及肝脏脂肪，改善心血管、肾脏的功效。现对于GLP-1受体激动剂及其联合应用阐述较少。本文就此进行综述，旨在为治疗T2DM合并NAFLD的治疗方案提出新思路。

[关键词]： 2型糖尿病；非酒精性脂肪肝；GLP-1受体激动剂；临床研究

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus ,T2DM)是最常见的代谢性疾病，占全部糖尿病的90%以上。其发病与胰岛素抵抗密切相关。胰岛素抵抗的增加是导致β细胞受损、糖耐量异常，进而导致2型糖尿病的病因[1],同时也是导致肥胖，肝脏脂肪增多，诱发非酒精性脂肪性肝病重要因素[2]。NAFLD是一种常见的代谢性慢性肝病，是指由酒精和药物消耗以外的因素引起的肝脏中脂肪的过度积累，范围从单纯性肝脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)[3, 4]。本文就GLP-1的作用机制及实验研究等进行进一步的讨论，为临床治疗T2DM合并NAFLD提供一些新思路。

1.研究现状

GLP-1RA分为短效与长效，临床主要包括艾塞那肽、利拉鲁肽、索马鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽[5]，关于胰高血糖素样肽-1(glucagon like peptide-1 receptor，GLP-1)的动物与临床实验持续增多[6]。杜玉茗等[7]通过研究GLP-1与脂代谢异常的关系，提出:(1)GLP-1可促进胰岛β细胞分泌胰岛素，刺激β细胞增殖，诱导β细胞再生，同时可以抑制α细胞分泌胰升糖素;(2)可抑制食欲中枢，延长胃的排空,以进一步控制体重;(3)可减轻肝内脂质的堆积，减轻肝性抵抗，降低肥胖患者的IR状态，同时提高外周肌肉对糖尿病的敏感性;(4)可调节肾小管远端Na+/M+离子的变换，减少钠的重收敛，从而减少肾脏损伤和预防高血压。

2.作用机制

GLP-1是治疗2型糖尿病的重要靶标，作为一种G蛋白偶联受体可通过胰高血糖素样肽-1介导胰岛素分泌。GLP-1是通过弗林蛋白酶(pPCSK1 或PCSK)对胰高血糖素原进行翻译后加工产生的，分为两种生物活性形式，即 GLP-1-(7-37) 以及 GLP-1-(7-36)-酰胺，其最高浓度位于肠道。在空腹或就餐时以低量分泌，餐后循环浓度增加约两到三倍[8]。GLP-1属于肠促胰岛素激素家族，其能够增强胰腺β细胞葡萄糖依赖性胰岛素的分泌，能够抑制胰高血糖素释放，还在胃肠道、心血管系统、大脑、肾脏和免疫细胞中表达[9, 10]。GLP-1与胰岛β细胞结合后可以促进胰岛素的分泌，同时可以借此进一步维持β细胞胰岛素的储存与分泌。GLP-1RA通过减少内源葡萄糖的产生，进而增加α细胞对葡萄糖的敏感性，并且会释放更少的胰高血糖素从而控制血糖。此外，GLP-1RA可以抑制五肽胃泌素和胃酸分泌与胃排空[11]。GLP-1对肝脏的作用机制可能是间接的，因为肝星状细胞、库普弗细胞并不表达典型GLP-1受体[12]。GLP-1可能通过抑制MAPK信号通路与BATF、JUN异二聚体，进而形成代谢稳态。GLP-1配体可以促进AKT分子的磷酸化，降低肝内脂肪的含量与肝脂质代谢[13-15]。

3.展望

GLP-1受体激动剂在治疗T2DM以及缓解NAFLD等方面显示出较好的疗效。2020年中国糖尿病防治指南中指出，在糖尿病合并高危心血管疾病或有慢性肾脏疾病人群中，可采用二甲双胍联合有益于心血管或肾脏的GLP-1受体激动剂。美国糖尿病协会(ADA)和欧洲糖尿病研究协会(EASD)报告中则提出将GLP-1受体激动剂作为一线药物。因此，GLP-1有望在治疗T2DM合并NAFLD的过程中发挥更大的作用。除了单一的GLP-1受体激动剂，GLP-1/GIP等双重甚至三重受体激动剂也越来越受到临床重视。综上所述，未来GLP-1受体激动剂的发展可能是多渠道的，一方面要进一步延长GLP-1受体激动剂的半衰期。另一方面也要进一步推动双重甚至三重受体激动剂的发展，找到新的治疗靶点，最终改善T2DM合并NAFLD患者的治疗现状。同时，也要进行更大规模、长期与随机的临床试验，以便于更好确定药物在治疗T2DM合并NAFLD中的作用。

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通讯作者：黄桢奇，(1998-)，男，硕士研究生，研究方向：内分泌的基础与临床研究。