两样本孟德尔随机化研究抑郁与心衰的因果关系

摘要 目的 运用孟德尔随机化方法探讨抑郁症与心力衰竭（HF）之间的因果关系。方法 研究数据来自暴露信息来源于全基因组关联研究，其中抑郁数据包含357957样本量，心衰数据包含977323样本量，选取了47个遗传位点作为工具变量，分别使用IVW、Weighted median、MR-Egger主要分析方法探索抑郁与心衰的因果关系。结果 IVW：OR=1.26，95%CI=1.051-1.530，P=0.013；Weighted median：OR=1.16，95%CI=0.916-1.478，P=0.213；MR-Egger：OR=2.19，95%CI=0.903-5.320，P=0.089。结论 抑郁会导致心衰或导致心衰患者病情加重。

关键词 孟德尔 抑郁 心衰

图文分类号 R563. 1

心力衰竭（HF）是一种临床综合征，其主要特征是呼吸困难、脚踝肿胀和体力疲劳等典型症状。近年来，HF已经成为全球公共卫生领域面临的一项重要挑战[1]。经过对28项研究的荟萃分析，发现抑郁症可能会增加心力衰竭的风险。这些研究结果显示，抑郁症患者心血管疾病的风险提高了46%。因此，抑郁症患者存在较高的心血管疾病风险，需要特别关注其患上心力衰竭的可能性[2]。更重要的是，既往的研究表明[3]，抑郁与心力衰竭的发生在老年人、女性、高血压和冠心病等高风险人群中有着密切的关联，抑郁也被证实是这些人群发生心力衰竭的一个重要独立危险因素。

孟德尔随机化（MR）分析是一种基于孟德尔遗传定律的研究方法，旨在评估暴露对结果的因果影响[4]。在先前的孟德尔随机化研究中[5]，发现抑郁与心血管疾病之间的因果关系，发现抑郁与心衰因果关系不显著。

1.资料与方法

1.1 数据来源 本研究应用全基因组关联研究汇总数据集进行两样本孟德尔随机化分析从而评估抑郁与心衰之间的因果关系，孟德尔随机化研究的关键要求包括关联性、独立性和排他性三个核心假设。工具变量只能通过暴露因素对结局变量产生影响，而不能通过其他途径对结局变量产生影响，见图1。暴露信息来源于IEU OpenGWAS，其中抑郁的GWAS ID是ebi-a-GCST006943，充血性心力衰竭的GWAS ID是ebi-a-GCST009541，见表1。

表1 本研究中GWAS数据库相关信息

1.2 统计方法 为了确保MR结果的可靠性，我们使用了IVW和MR-Egger方法进行MR分析，并结合了Weighted median、Simple mode和Weighted mode三种其他方法。以SNP作为工具变量来验证抑郁与心衰之间的因果关系。本研究采用多种方法进行了敏感性分析。首先，使用Cochran Q检验评估了各个SNP估计值之间的异质性，结果显示分析存在显着的异质性。其次，采用MRPRESSO方法校正异常值的影响，并验证了IVW模型的结果。如果存在异常值，将排除该值并重新进行分析。第三，使用MR-Egger截距检验来检验SNP的水平多重性。如果MR-Egger截距检验中的截距项显著，说明分析存在显著的水平多重性。第四，通过构建漏斗图和森林图来可视化敏感性分析的结果。在此过程中，如果P值小于0.05，则表明MR分析存在潜在的因果关系，并具有统计显着性。

2.结果

2.1 工具变量 本研究筛选出与抑郁情绪密切相关（P<5×10-8）且去除连锁不平衡（r2<0.001，kb=10,000）的SNPs。通过与心衰GWAS汇集数据中的SNPs进行交叉，并排除与结果指标直接相关的SNPs，最终保留了48个SNPs。在我们的研究中，每个SNP的F值都大于10，表明没有弱工具变量。我们搜索了人类基因表型关联数据库，没有发现潜在的相关风险因素SNP。

2.2孟德尔随机化分析通过MR分析，IVW、WME和MR-Eggers的结果表明，抑郁与心衰之间存在因果关系。IVW：OR=1.26，95%CI=1.051-1.530，P=0.013；Weighted median：OR=1.16，95%CI=0.916-1.478，P=0.213；MR-Egger：OR=2.19，95%CI=0.903-5.320，P=0.089（表2）。从散点图（图2）和森林图（图3）中我们可以看出，抑郁会增加心衰的发病风险。

表2 5种孟德尔随机化分析方法

图2 散点图

图3 森林图

2.3 敏感性分析 我们进行了异质性检验，并使用了MR Egger法和IVW法进行了检验。结果显示存在异质性（MR Egger P值=0.032；IVW P值=0.026）。尽管存在一定程度的异质性，但这并不会影响我们使用IVW方法得出的结论，因此我们的结论是可靠的。通过观察漏斗图结果，我们可以发现因果关联的散点基本上呈现对称分布，没有出现偏倚的情况（见图4）。

图4 漏斗图

3 讨论

抑郁是一种情绪障碍，并与死亡及发病风险增加相关，情绪与心脏之间的影响在早期的医学发展中就已发现[6]。早在1937年，Malzberg等人的研究发现[7]，抑郁可能导致心血管疾病相关的死亡率升高。而在心血管健康研究中发现，与白人群相比，非裔美国人报告了更多的抑郁症，但在不同种族群体间的心衰事件分布尚未得到确认[8]。在一项针对抑郁对无心衰患者及心衰患者死亡率的研究中发现，抑郁可明显增加心衰患者的心血管死亡率及全因死亡率，而在非心衰人群中，抑郁可增加心衰患者的风险[9]。

不利的社会经济和行为生活方式可能与抑郁症症状和HF风险增加之间存在联系。与焦虑症不同，抑郁症的症状通常与HF的传统风险因素密切相关，如低教育程度，缺乏身体活动，不健康的饮食，肥胖和不良的生活方式[11,12]，这些行为中的一些与低落情绪有关，例如缺乏活动、肥胖和吸烟，也被认为可能引发HF（心力衰竭）的炎症过程，并且HF也会导致抑郁症，形成恶性循环，最终导致病情恶化。

总之，抑郁与心衰有着密切的关联，心理因素对心脏健康起着重要的影响。为了减少心衰的风险，我们需要关注抑郁患者的心理健康，及时提供心理干预和支持。同时，我们还需要进一步研究抑郁与心衰之间的关系，以为预防和治疗心血管疾病提供新的思路和方法。

参考文献：

[1] Luigi B N, Wen Z, Jingxian S, et al. Burden of heart failure and underlying causes in 195 countries and territories from 1990 to 2017[J]. European Journal of Preventive Cardiology.

[2] Van Der Kooy K, Van Hout H, Marwijk H, et al. Depression and the risk for cardiovascular diseases: systematic review and meta analysis[J]. International Journal of Geriatric Psychiatry: A journal of the psychiatry of late life and allied sciences, 2007, 22(7): 613-626.

[3] Van Melle J P, De Jonge P, Ormel J, et al. Relationship between left ventricular dysfunction and depression following myocardial infarction: data from the MIND-IT[J]. European Heart Journal, 2005, 26(24): 2650-2656.

[4] Sanderson E, Glymour M M, Holmes M V, et al. Mendelian randomization[J]. Nature Reviews Methods Primers, 2022, 2(1): 6.

[5] Tang B, Yuan S, Xiong Y, et al. Major depressive disorder and cardiometabolic diseases: a bidirectional Mendelian randomisation study[J]. Diabetologia, 2020, 63: 1305-1311.

[6] Alberti F B. Heartfelt emotions[J]. The Lancet, 2009, 374(9689): 519-520.

[7] Malzberg B. Mortality among patients with involution melancholia[J]. American Journal of Psychiatry, 1937, 93(5): 1231-1238.

[8] Mossialos E, Wenzl M, Osborn R, et al. 2015 international profiles of health care systems[M]. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Ottawa, ON, Canada, 2016.

[9] Van Den Broek K C, Defilippi C R, Christenson R H, et al. Predictive value of depressive symptoms and B-type natriuretic peptide for new-onset heart failure and mortality[J]. The American journal of cardiology, 2011, 107(5): 723-729.

[10] Gustad L T, Laugsand L E, Janszky I, et al. Symptoms of anxiety and depression and risk of heart failure: the HUNT Study[J]. European journal of heart failure, 2014, 16(8): 861-870.

[11] Nair N, Farmer C, Gongora E, et al. Commonality between depression and heart failure[J]. The American journal of cardiology, 2012, 109(5): 768-772.

[12] Herrmann C, Brand-Driehorst S, Buss U, et al. Effects of anxiety and depression on 5-year mortality in 5057 patients referred for exercise testing[J]. Journal of psychosomatic research, 2000, 48(4-5): 455-462.