克罗恩病发病机制及其药物治疗的研究进展

摘要：克罗恩病作为一种累及全消化道的炎症性肠道疾病，近些年对其发病机制和药物治疗的研究在持续开展，并且取得了一定的成果。但是对于相关机制和治疗的内容依然存在空白，需要不断的探索和研究。本次研究从疾病发病机制、药物治疗方法两方面进行分析，旨在为临床实践提供更多的参考。

关键词：克罗恩病；发病机制；药物治疗；研究进展

克罗恩病是慢性复发性肉芽肿性疾病，主要发病位置为末端回肠、回盲位置。一旦发病，从口腔到肛门各个消化道阶段均可能受累，分布特点为节段性、跳跃性，治疗难度非常大。近些年随着医学技术水平的不断提升，对疾病的发病机制和治疗研究也在不断深入，不仅探索了疾病的发生机制，为临床疾病诊断提供了有力支持，也探索了不同治疗方法的应用效果，指导临床用药控制病情。但是根据目前的研究进展，如何有效的控制疾病依然是难点，因此，以下对疾病发病机制、药物治疗研究进展进行了综述，结合最新研究分析克罗恩病的发病机制和药物治疗，进而为临床疾病诊疗工作提供有力支持。

1克罗恩病发病机制

1.1外在因素

1.1.1地区差异

近年来我国克罗恩病的检测频率增加后，人们对环境要素影响克罗恩病的研究兴趣也随之增长了。全球各地的调查数据显示，包括烟草使用、肠道疾病感染、阑尾手术、口服避孕药物和早年免疫刺激剂暴露等多种情况都可能与克罗恩病存在关联，常蕤，唐世孝，罗刚，等[1]的研究中证实了疾病发生与胃肠道感染病史、不规律饮食、经常食用辛辣食物、经常饮用咖啡、日常饮用未经处理的井水及较小的居住面积均存在一定的关系。此外，在城镇化进程不断加快的背景下，来自工业化学物质引发的环境污染如空气、饮用水和土壤污染可能是导致该疾病的潜在威胁，特别是在大城市的密集人群中更容易出现病毒或细菌传染的风险。

1.1.2食品、药品影响

冰冻或低温储存对克罗恩症具有显著的风险效应，因为它能持续吸引并引发慢性感染的发生率上升，这可能导致该疾病的发展。同时，膳食中的废弃物质及其衍生物构成了主要的食物变应原之一，而使用广谱使用的消炎止痛剂如NSAIDS ，可能会引起各种消化道的不良症状，并且频繁服用这些药物可大幅提升患上此疾病的概率。此外，研究也表明经常抽烟的人更容易罹患这种炎症性的肠壁溃疡病变，这也进一步证实了香烟是一种关键风险因子。林晨，董卫国[2]的研究中，明确了吸烟对于克罗恩病复发有着一定影响。

1.2内在因素

1.2.1免疫功能异常

克罗恩病一般被视为自身免疫性疾病，其主要原因是免疫功能的低下。可能是由于急性炎症或者先天性的免疫系统受损，导致组织无法正常清除细菌，从而诱发了克罗恩病。申金波，郭爱玲，何庆祥[3]的研究证明，利用针对性治疗提升克罗恩病患儿的免疫功能和胃肠功能，疾病治疗效果显著，进一步证明了免疫功能与疾病发生之间的关系。一般而言，中性粒细胞倾向于集中在受到感染或是遭受损害的位置上。它们对于消除外来微生物及修复破损组织具有重要功能。然而在处理克罗恩病患者的状况下，这些中性粒细胞却显著地延缓了其移动到炎症物质的过程。当肠道内有排泄物或异物存在的时候，会导致强烈的中性粒细胞应答，不过若是没有足够的这类细胞参与并且能够有效分解的话，就可能会引发出肉芽肿性的炎症状况。

1.2.2肠道内环境变化

对于患有克罗恩病的个体来说，其消化道内环境的变化与损伤是关键因素之一。包括细菌种类及其呈现出的特异性抗体，都对该疾病的发展具有重要影响。由于胃壁保护层受到侵害或破损也可能成为诱导此疾病的触媒事件，某些特定类型的肠胃寄生虫可以刺激产生局部炎症状况，并且最终演变至持续性的慢性和反复发作的状态。同时，肠道上皮细胞与微生物之间存在着互动关系，这有助于维护黏膜免疫力，调节营养物质流动并且构建黏液保护屏障。而这种上皮屏障被认为是克罗恩病发生的关键因素之一。此外，Th1、Th17和Treg细胞在肠道免疫中扮演重要角色，其中异常活化的效应CD4+T细胞对肠黏膜的免疫异常和后续炎症有重要影响，导致克罗恩病的发生。夏盛隆，薛战雄，蔡振寨，等[4]的研究中，通过研究和分析Th1、Th2和Th17细胞失衡与克罗恩病的关系，得出了“肠组织中Th1、Th2和Th17细胞失衡与疾病发生密切相关”的结论。原本被视为克罗恩病主要途径的Th1细胞在一定时期内被认为促成克罗恩病的形成，IL-12由树突细胞、B淋巴细胞和其他抗原呈现细胞分泌，这可以促进Th1细胞繁殖并引导T细胞和NK细胞产生以INF-γ为主的细胞因子，激活巨噬细胞后释放TNF-α，促使基质金属蛋白酶产生，造成肠道组织受损，加大疾病的发生率。

1.2.3既往史

结肠疾病患者的病情常由其所在部分受到大网膜包围的情况所影响，同时伴随着消化道硬化现象出现，且周边存在着动脉周炎症状表现出的大量变化，包括了内脏器官组织的变薄程度加深等等一系列的变化。另外还有一些其他的因素也同样可以引起这种疾病，如说那些已经发生了明显的形态上的变异，并且还出现了一定数量的不规则性的出血点的静脉系统疾病。

2克罗恩病药物治疗方法

2.1常规药物治疗

2.1.1氨基水杨酸

药物其核心组成部分有柳氮磺吡啶（SASP）及其新型5-氨基水杨酸衍生物（5-ASA），它们作为当前治疗克罗恩病的主要药剂。然而，只有当患者的病情仅限于肠道并处于轻至中等活跃阶段时，才能使用SASP。大约30%—50%的人无法承受这种药物带来的副作用，主要是由于服用后的SASP会被肠道内的细菌分解成主要活性物质5-ASA与只起到载体的磺胺吡啶，而磺胺吡啶则会引起一些负面影响。目前5-ASA新型药物的应用效果显著，如伊普柳氮，是一种双分子5 - ASA化合物，其作用是增强副作用并减少其影响。陈媛媛，魏娟，孙晓伟，等[5]的研究中，将48例患者进行分组，分成5-ASA组与免疫抑制剂组进行治疗，结果提示，5-ASA组的治疗效果好，复发率低，对于临床疾病缓解、维持，延迟手术等均有着积极作用。此外，美沙拉嗪缓释片等剂型可以在回肠末段和结肠定位释放，对疾病的治疗效果显著，因此可以作为维持治疗的缓解期药品使用。

2.1.2糖皮质激素

糖皮质激素类药物的应用效果显著，主要作用是对急性活动性炎症产生良好抑制作用。临床治疗中，对于病况严重的个体，可以使用氢化可的松和地塞米松来通过静脉注射治疗。而现在有种新的激素，例如布地奈德，其具有强大的局部抗炎效果且副作用较小，因此怀孕期间的患者也可以接受这种药物的使用。

2.2生物药物治疗

已经确认其效果的有两种药品：一种是对抗癌症坏死因子－α的单克隆抗体英夫利普和 P571；另一种则是专门应对白色细胞黏附因子α4整合素的单克隆抗体那他珠单抗。具体来说：（1）英夫利昔能高度识别并对 TNF-α有很强的吸引能力而表现出极高的专一度、快速见效的特点，一般情况下两星期就能产生效应，且一次注射后的抗体可持续长达三十个周期的时间。（2）英夫利昔作为一种重组人源性Ig4单克隆抗体，主要是以α4整合素作为靶向，将活化淋巴细胞、单核细胞从血管向着组织内移动过程进行阻断的作用，达到减轻患者肠黏膜炎症反应的目标。在一项关于“早期应用英夫利昔联合免疫抑制剂治疗中重度克罗恩病”的研究中，杨敬貌，吴小丽，陈丽萍，等[6]在研究结论中强调，通过该治疗方法，能够起到较好的缓解作用，同时可以促进黏膜愈合。（3）1L-12、IFN- y能增强Th1介导的免疫炎症反应，而疾病的发生原理是与Th1引发过量细胞因子的生成有关。

2.3中医药物治疗

对于中医药来说，关键在于理解疾病是由内在的病邪和气血阻塞导致的脾脏与肾脏虚弱所引发。针对不同的辨证分类，可以采用一些常见的处方，例如芍药汤、参苓白术散、四神丸或膈下逐瘀汤等，通过调整药物成分和用量加减治疗，达到对症治疗的目标。徐阳，唐艳萍，魏晓东[7]的研究中，将参苓白术散与美沙拉嗪、柴胡疏肝散联合应用于累及直肠的患者治疗中，采用加减治疗达到疏肝理气、健脾益气的目标，取得了较好的效果。另外，使用中药制剂灌肠治疗，比如锡类散或者冰硼散，通常能为轻至中等程度的患者带来显著的效果。

3克罗恩病药物治疗的研究进展

3.1单药剂量增加

目前的主流观点是，单药治疗的有效性与其浓度的关系为正向，如果单药治疗的效果不够理想，则需要采取被动式的治疗药物监控。如血液中药物浓度偏低，应该依据测试数据来调整当前使用的药品，包括增大用量、减少注射频率或合并疗法等等。假如已经达到了单药治疗说明书中所述的最大量度，但是患者的反应仍然不足以完全满足需求，那么可以尝试超过推荐的使用剂量。以英夫利西单抗治疗为例，朱扣柱，王燕，缪丽燕[8]的研究中，提出了常规剂量难以获得较佳疗效，建议维持期患者通过TDM将IFX谷浓度保持在3 μg/mL以上，能够保证治疗效果。

3.2抗生素与益生菌的辅助治疗作用

对于存在细菌感染、严重病情或者相关并发症例如腹腔、肠道间的脓肿以及（或）瘘管的情况，应该采取积极的抗菌疗法。使用甲硝唑可以减少肠道内的厌氧菌数量，并且具有免疫抑制的作用，能够影响白细胞的迁移等功能，这对肛门周围病变有着显著的效果。而环丙沙星则适用于瘘管问题。然而，由于长时间的使用可能引发许多副作用，因此通常会和其他药品一起短时间内使用，以便提高效果。同时，患有克罗恩病的患者体内可能出现细菌过度生长和微生物群落紊乱的情况。益生菌能够通过对抗其他杂菌的竞争力、发挥免疫效应以及引发黏膜层内的T细胞死亡等途径，与患者的病情改善产生积极影响。张振，李政国，李倩，等[9]的研究中证实，益生菌可以有效改善疾病病情，调节肠道屏障功能，调节免疫应答，对于预后也有着一定的改善作用。这种趋势使得益生菌在治疗过程中的应用越来越受到关注，并且随着其功效被揭示出来，未来它可能会变成一种重要的药物来辅助或者保持症状的稳定。

3.3特殊治疗方法

克罗恩病目前也进行了特殊治疗方法的研究和实践。其中全肠内营养治疗是利用营养液替代常规食物进行治疗的方法，可以配合其他治疗方法，保证疾病控制和治疗效果。但是由于需要严格限制患者的饮食情况，大部分患者依从性较差，难以长时间维持。同时，干细胞治疗也是近些年临床关注的一种特殊治疗方法，即通过将来自自体、异体干细胞，利用血管输注或者局部注射的形式注入患者体内，利用免疫重建、免疫抑制重建患者免疫系统，达到治疗疾病的目标。张敏，王晨晓，石荣，等[10]的研究中，以间充质干细胞作为干细胞治疗方法，研究结果显示，肛周瘘管型克罗恩病得到了有效治疗，治疗后6个月、1年、2—4年的临床瘘管愈合率分别达到了59％、58％、71％，疗效显著。

结语：

克罗恩病的发病原因目前尚不清楚，可能引发疾病的因素较多。由于疾病发生后可能会累及消化道各个位置，有效治疗和控制疾病进展是非常重要的内容。也因此，治疗克罗恩病的目的在于控制疾病的进展，缓解症状并预防并发症的发生。目前对于疾病药物治疗的研究不仅包括常规药物治疗、生物制剂、中药治疗，也在不断探索全新的治疗方案。今后也需要不断探索和研究疾病相关的发病机制、药物治疗方法，使得疾病治疗和控制效果不断强化，为患者的健康与安全提供保障。

参考文献：

[1] 常蕤,唐世孝,罗刚,等. 川南地区炎症性肠病患病危险因素的病例对照研究[J]. 现代消化及介入诊疗,2020,25(8):1020-1024,1030.

[2] 林晨,董卫国. 吸烟对克罗恩病复发的影响及复发危险因素分析[J]. 医学研究杂志,2022,51(6):37-40.

[3] 申金波,郭爱玲,何庆祥. 三联疗法联合双歧杆菌四联活菌片对克罗恩病患儿免疫功能及胃肠功能的影响[J]. 包头医学,2023,47(3):1-3.

[4] 夏盛隆,薛战雄,蔡振寨,等. Th1、Th2和Th17细胞失衡与克罗恩病的关系[J]. 胃肠病学,2017,22(6):331-336.

[5] 陈媛媛,魏娟,孙晓伟,等. 5-氨基水杨酸和免疫抑制剂药物预防上消化道型克罗恩病复发的疗效与安全性分析[J]. 医学研究生学报,2021,34(3):252-257.

[6] 杨敬貌,吴小丽,陈丽萍,等. 早期应用英夫利昔联合免疫抑制剂治疗中重度克罗恩病的疗效观察[J]. 临床内科杂志,2017,34(3):169-172.

[7] 徐阳,唐艳萍,魏晓东. 中西医结合治疗主要累及直肠的克罗恩病1例[J]. 中国中西医结合外科杂志,2020,26(2):374-376.

[8] 朱扣柱,王燕,缪丽燕. 英夫利西单抗用于克罗恩病患者的治疗药物监测研究进展[J]. 中国药房,2023,34(24):3068-3072.

[9] 张振,李政国,李倩,等. 益生菌对克罗恩病患者肠道屏障功能和免疫调节的影响[J]. 中国微生态学杂志,2022,34(11):1314-1319.

[10] 张敏,王晨晓,石荣,等. 间充质干细胞治疗肛周瘘管型克罗恩病临床疗效的Meta分析[J]. 福建中医药,2023,54(3):50-59. 

作者简介：朱有龙，男，2022级硕士研究生，研究方向：消化系统疾病。

通讯作者：周云，女，博士，副主任医生，硕士生导师。研究方向：消化系统疾病。