基于纳米酶介导的炎性肠道疾病治疗研究进展

摘要：炎性肠道疾病（IBD）作为多见的慢性炎症性肠道病变之一，发病原因不明确。其中溃疡性结肠炎（CU）、Crohn病（CD）为疾病得到主要类型。因疾病所致的身心负担较重，所以临床对该病的关注度显著提升。该病的常规治疗主要是应用抗炎药、生物抗体、免疫调节制剂等，但是总体疗效不突出。近些年，随着研究的深入，生物酶在该病治疗中应用广泛。然而生物酶在纯化方面难度大，并且于生物体中失活的风险高。与之不同，纳米酶在制备方面更为简单，且有着稳定的结构，已经在生物医药领域受到广泛关注。本文对纳米酶抗炎现状分析、纳米酶介导炎性肠病的临床治疗进行综述，为后续炎性肠道疾病的临床治疗提供新思路。

关键词：纳米酶；介导；炎性肠道疾病；临床治疗

炎性肠道疾病（IBD）具有慢性、易复发的特征，主要症状表现即为腹泻、腹痛等，合并全身症状，例如发热、贫血等。此病的危害严重，在治疗不及时的情况下，易诱发肛周病变，甚至对其他组织造成损伤。从流行病学角度来看，当前IBD的发病率有明显的升高趋势，且多在青少年时期发病，治愈难度大，易反复发作，致使患者的生活质量严重下降，死亡风险增加[1]。在疾病治疗中，应用生物酶的形式已经获得广泛的认可。此种治疗形式的主要优势催化活性的多样性、高效性、专一性特征。针对生物酶应用期间的局限性，随着研究深入，纳米酶成为研究的热点。纳米酶的优势在于制备简单，并且结构相对稳定，有着较高的类酶催化活性，在抗炎干预中的作用突出。本文综述基于纳米酶介导的炎性肠道疾病治疗研究进展，具体如下。

1.纳米酶抗炎现状分析

组织炎症与纳米酶之间的关系体现在组织炎症发生后，活性氧（ROS)、活性氮（RNS）均有所参与。二者过量释放，是引起炎症的关键性因素。其中超氧自由基、过氧化氢等，均为ROS的范畴。而过氧亚硝酸阴离子等则为ROS。对于天然抗炎酶而言，主要是超氧化物歧化酶（SOD)、过氧化氢酶（CAT)。而存在抗炎活性的纳米酶，主要是对上述酶活性进行模拟。

从纳米酶开发与应用角度来看，当前有诸多类型俄纳米酶能够在抗炎中发挥显著的价值。常见的纳米酶为四氧化铁（Fe3O4)、黑色素纳米粒子等。二者均具备CAT催化的活性，能够作为中风的治疗手段。另外，对于部分纳米粒子而言，其中存在可变价金属的硫氧化物。常见的物质金属有有机框架材料、二氧化锰等。与此同时，二氧化铈、二硫化钼纳米粒子等，也在疾病治疗中应用广泛，能够作为抗肿瘤的物质。共掺杂纳米粒子当前作为纳米酶的一种，在临床也有着良好的应用效果[2]。此物质效果发挥期间，有着多酶催化的活性，并且在清除方面效果优异。举例说明，如铂掺杂的二氧化铈、过氧化物酶等，具有多酶催化活性，且在消除ROS、RNS方面，优势显著。以上物质可用于脑损伤相关炎症的临床治疗中。孤立金属单原子中有Fe、Rh、Ir等物质，在催化活性方面作用突出。从非金属杂化体方面来看，以硒为例，掺杂的物质有聚多巴胺、氧化石墨烯等。二者的GPx活性明显，在抗炎的同时，还可发挥细胞保护作用。除此之外，碳基材料的结构、活性位点有着一定的特殊性，具有类SOD、CAT酶的活性，能够作为抗炎的物质。

2.纳米酶介导炎性肠病的临床治疗

2.1锰基纳米酶治疗炎性肠病

锰作为生物酶的关键性的元素之一，在生物酶金属配位中，属于中心物质，例如Mn-SOD。锰基复合物中含有二氧化锰、锰掺杂杂化物等。此物质呈现出多样化的价态，并且具有良好的氧化还原能力。此外，锰基复合物有着SOD、CAT、GPx酶活性，能够作为肿瘤、炎症治疗的物质。在临床研究中，通过合成可生物降解的Mn3O4纳米酶方案，基于相关的处理，可见纳米酶的具有SOD、CAT酶活性，能够用于UC、CD等IBD疾病大鼠模型的治疗中[3]。究其原因，该纳米酶能够实现对ROS的转化，使之以无毒性水、氧气的形式存在，有助于下调白介素1β的表达。与5-氨基水杨酸相比，此纳米酶的应用优势更为显著。另有研究指出，研制中空二氧化锰纳米酶（hMnO2）的情况下，让其负载布地奈德，将其用于IBD模型的治疗，基于对炎性巨噬细胞进行靶向干预，可见药物、纳米酶能够发挥协同作用，从而提高治疗有效性[4]。此外，在合成锆基MOF(PCN222-Mn）的情况下，另掺杂Pt纳米粒子合成Pt@PCN222-Mn。当纳米粒子与Mn、Pt催化活性相结合后，能够具备级联SOD、CAT酶的活性。在此情况下，纳米酶能够将ROS清除，从而减轻炎症损伤。相关文献指出，IBD模型治疗中，选择合成锰掺杂的普鲁士蓝纳米粒子（MPBs)，药物载体中，选择负载柳氮磺吡啶的形式，将其放在高浓度ROS的炎性微环境内，提示此物质的高氧化性优势[5]。此外，该物质的SOD、CAT、GPx催化活性显著，可显著抑制炎症反应，提高治疗效果。

2.2二氧化铈纳米酶治疗炎性肠病

Ce3＋/Ce4＋氧化还原具有动态可逆的特征，而此种性质决定了CeO2具备多种酶的催化活性。相关酶物质有SOD、CAT、POD等。基于CeO2纳米酶的多种酶催化活性，使得其在疾病诊断治疗中有较大的潜力。基于临床研究的开展，在CeO2纳米酶合成中，选择溶胶-凝胶法，通过应用在模型之中，发现其能够对炎性巨噬细胞进行有效抑制[6]。同时，此物质还可控制NF-κB、JAK2/STAT3共刺激的渠道，从而降低肠道微环境中的ROS表达。受此影响，炎性细胞因子分泌受到干扰，这就使得肠道炎症的消退速度加快。值得注意的是，为进一步延长单纯CeO2纳米酶在肠道中停留的时间，以此达到提高总体疗效的目的，还可应用壳聚糖、海藻酸静电组装的凝胶对CeO2纳米酶进行包裹。通过应用此种干预形式，可纠正肠炎病灶处带正电蛋白，确保该部分显正电性[7]。基于此，肠炎病灶部位会有大量的带负电性纳米酶凝胶聚集，进而使得其滞留效果增强。受此影响，CeO2纳米酶的病灶部位ROS清除效果提高。而凝胶的应用，在修复肠黏膜损伤方面优势突出。若想促进提高CeO2纳米酶的治疗效果提升，则需要通过相应的手段提高其催化及抗炎能力，例如掺杂金属元素，结合临床药物等。临床报道指出，将CeO2形成Au/CeO2杂化纳米粒子嵌入在金纳米粒子之中，显示其抗炎、抗氧化活性明显提升，并且大量聚集在肠道炎症灶中，使得临床疗效提高[8]。另外，基于CeO2纳米粒子原位生长的蒙脱土，在改良掺杂比例后，将CeO2@MMT合成。此物质能够稳定通过胃部，该过程中，相关CeO2纳米粒子等，可发挥其显著的SOD、CAT催化活性，从而使得局部的羟基自由基有效清除。另外，随着在肠道炎性病灶中有诸多带负电性MMT的距离，使得抗炎优势得到充分发挥，并且临床疗效提升。在影像学中，二氧化铈也具有广泛的应用价值，例如产生强X射线衰减，能够辅助CT成像。

2.3铁基纳米酶治疗炎性肠病

铁元素存在多价态，在铁氧化物中，存在确切的氧化能力。现阶段，在纳米酶领域的研究中，铁氧化物、铁掺杂复合物已经成为热点所在。就Fe3O4、铁掺杂的碳点而言，均具备优异的POD活性，在抗菌、抗肿瘤干预中可发挥有效价值[9]。特别需要指出，就负载型孤立单原子铁因而言，催化活性更高，并且表面积更大，适合应用在抗炎治疗中。IBD治疗期间，铁基金属有机框架材料普鲁士蓝（PB）因为存在优异的类酶催化性能，并且生物相容性优异，所以获得广泛的应用。临床研究指出，在PPB纳米酶制备过程中，使之具有良好的POD、CAT及SOD活性，并用于肠炎疾病的治疗，结果发现，ROS的清除效果显著，并且肠炎进程延缓[10]。此外，在合成Mn掺杂的PB纳米酶（MPBZs）情况，在其多酶催化活性发挥后，可作为IBD的治疗方案。

2.4其他金属基纳米酶治疗炎性肠病

金属基纳米酶在IBD治疗中也有着广泛的应用。其中钴、钼、铑等，也属于纳米酶的主要合成金属，且在清除 ROS方面能力优异，能够作为IBD治疗的方案。临床报道指出，基于自组装、热解的程序，制备氮化碳复合物（CoCNI)，确保有碘掺杂，且为单原子钴锚定的性质，对其作用进行分析，可见具有高催化活性，在清除ROS中作用突出，能够用于肠炎的治疗。除以上物质外，零价态钼纳米点（ZVMNs）的应用，基于口服应用的形式，其能够在肠道大量聚集，发挥消除ROS的作用[11]。同时，此物质还可对NF-κB渠道进行干扰，从而减轻肠道受到的氧化损伤。借助于水相还原法，还可将PEG化的铑纳米点（Rh-PEGNDs）合成。该纳米酶具备CAT酶活性，并且有着良好的高光热转换效应，可实现对肠炎疾病的光热干预。相关研究发现，基于钒基金属有机框架材料（MIL-47(V)-NH2）的合成，让其具备良好的GPx仿生酶活性，能够有效减轻耳损伤炎症、肠炎模型的机体炎症状态[12]。就碲化锗（GeTe）纳米片而言，基于PVP超声处理的情况下，可获得GeTe-PVPNSs。此物质在紫外吸收方面能力优异，并且能够应用在多光谱光声层析成像、荧光成像方面。与柳氮磺胺吡啶相比，上述物质在抗炎治疗中有着更理想的优势，并且还可作为成像引导下结肠炎治疗的手段。

3.小结

综上所述，与常规生物酶相比，在生理状态下，纳米酶有着更理想的稳定性，并且在催化活性 ,方面优势显著，可用于多种疾病的治疗。现阶段，纳米酶应用在炎性肠道疾病中的研究集中在模型中，并且以口服用药为主，虽然其具有良好的稳定性，但是在胃液、肠液环境极端的情况下，仍有被降解的可能性。后续研究中，还应重视对生物机制的探讨，评价潜在的副作用。

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第一作者：封伊托(1998-)男 汉族 江西省抚州市，硕士在读，

住院医师，赣南医科大学第一附属医院，研究方向：消化内科

通讯作者：吴雄健（1978-）男，博士，副主任医师，研究生导师，

研究方向：消化系统的基础与临床研究