以周期性发热为主的自身炎症性疾病临床诊治分析

目的：探讨儿童自身炎症性疾病的临床表现、检查结果、诊治方法及随访结果，提高对该病的认识。

方法：回顾性分析2020 年 4 月至 2024 年 4 月在广西壮族自治区妇幼保健院就诊的4例儿童周期性发热综合征的临床特点、实验室检查、基因结果。

结果：4例周期性发热综合征患儿，其中3例为周期性发热-阿弗他口炎-咽炎-淋巴结炎综合征(periodic fever，aphthous stomatitis，pharyngitis and adenitis syndrome，PFAPA)患儿，发热时长中位数 4.5 d，每次发作的最高温度 40 ℃，发作间隔时间中位数为 4 周。1 例高IgD综合征患儿，发热时长中位数 3.25 d，每次发作的最高温度 40 ℃，发作间隔时间中位数为 4 周。PFAPA 患者 3 例有咽炎(100%)，3例有颈部淋巴结炎(100%)、1 例有口腔溃疡(63.6%)、2例有腹痛(27.3%)。高IgD综合征患者有腹痛、腹泻、皮疹及关节炎。实验室检查示4例患者发热期白细胞(white bloodcell，WBC)，急相反应物质 C 反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)升高，而降钙素原(pro－calcitonin，PCT)正常，微生物学检查、自身抗体检查均阴性。基因检测示3 例 PFAPA 患者中均无遗传，高IgD综合征患者中 MEFV 均有 2~3 个位点杂合突变。

结论：临床表现为周期性发热，伴咽炎、颈部淋巴结炎等症状，实验室检查提示急相反应物 CRP、ESR 升高时，需考虑 PFS。同时，本研究也提出 PCT 可以辅助鉴别 PFS 和细菌感染。

关键词 ：周期性发热；周期性发热-阿弗他口炎-咽炎-淋巴结炎综合征；高IgD综合征；自身炎症性疾病

自身炎症性疾病（AIDs）是由先天免疫系统缺陷或失调引起的临床疾病，其特征是复发性或持续性炎症（急性期反应物升高-APR）以及缺乏适应性免疫系统的主要致病作用（自身反应性T细胞或自身抗体产生）。广义的 AIDs 不仅包括40 余种单基因疾病，还包括了一些以前被认为是自身免疫性疾病的多基因病，如全身型幼年特发性关节炎、成人 Still 病、白 塞 病、克 罗 恩 病 和 银 屑 病等。AIDs中以发热为主要表现的疾病主要包括一组单基因疾病：家族性地中海热(familial Mediterranean fever，FMF)、甲羟戊酸激酶缺乏症、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征、Cryopyrin 相关周期性综合征及一种非单基因AID，即周期性发热-阿弗他口炎-咽炎-淋巴结炎综合征 (periodic fever，aphthous stomatitis pharyngitis and adenopathy syndrome，PFAPA)。其中 PFAPA 是儿童时期周期性发热综合征(periodic fever syn－drome，PFS)最常见的类型，FMF 是 PFS 中单基因突变中最常见的类型。由于 PFS 的诊断主要依靠临床特征，辅以基因检查，部分尚无特异性诊断标准。本研究回顾性分析我院收治的4例周期性发热综合征患儿的临床表现、实验室检查、基因检测结果、治疗及随访情况，总结其临床特点、治疗与转归，以提高临床医生对该病的认识。，提高临床工作者对该病的认识。

1　资料与方法

1.1 临床资料

采用 2020 年 4 月 至 2024 年04 月 我 院诊断的 4 例PFS综 合 征 患 儿 作 为 研 究 对 象。其中男2例，女2例，年龄2岁5月-9岁10月，其中3 例为PFAPA 综合征，1例为高IgD综合征，患儿均符合周期性发热综合征的诊断标准，其中PFAPA 综合征的诊断标准 ：（1）5 岁前出现的固定的周期性发热；（2）无上 呼吸道感染症状并伴阿弗他口炎、咽炎及淋巴结 炎中至少 1 种表现；（3）排除周期性粒细胞减少症；（4）发热间期完全没有症状；（5）生长发育正常。高IgD综合征患儿有周期性发热表现，曾伴有皮疹，反复腹痛、腹泻，基因明确诊断。排除标准：（1）感染性疾病；（2）自身免疫性疾病；（3）恶性肿瘤性疾病；（4）其他遗传性或明确病因的周期性发热相关疾病。

1.2 研究方法

收集4例PFS患儿的临床资料，包括年龄、性别、临床表现、实验室检查包括：血常规、C 反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、血清淀粉样蛋白 A（SAA）、降钙素原（PCT）、铁蛋白、细胞因子及自身抗体等、治疗用药、治疗反应、随访结果等，分析患儿发热期、发热间歇期血炎性指标结果。 采集患儿及其父母外周血送我院遗传实验室行全外显子高通量测序，采用 Sanger 测序方法验证所有患儿及其父母相关的基因突变位点。

 1.3统计学分析

运用 Excel 软件进行数据处理。计量资料采用均数 ± 标准差（x±s）描述；计数资料采用例数 和百分率（%）描述。

2　结果 

2.1　一般资料

4例AIDs 中，1例为高IgD综合征患儿，患儿、女、1岁8月，起病年龄为6月；其余3例为PFAPA 综合征患儿，其中男2例，女1 例。均在 5 岁内起病，平均发病年龄（14±10）个月，平均入院年龄（4.6±2.3）岁，生长发育均正常。1 例PFAPA 综合征患儿存在阳性家族史，其姐姐幼年时有 “反复发热、扁桃体炎”病史，未予特殊处理，8岁后发热明显减少，其余患儿无阳性家族史；均无近亲婚配史。

2.2　临床表现

4例患儿均有周期性发热表现，确诊前反复发热病史为（3.1±2.4）年，发 热 期 平 均（3.5±1）d， 年 发 作 次 数 8~18 次， 发热期均未超过 7 d。4例发热高峰时体温均超过 39.8℃，第 2 -5天即降至正常。发热间歇期平均 （30±5）d 。3例PFAPA的孩子都没有切到扁桃体的，有一例到13岁左右就好了，有一例吃着秋水仙碱2个月，目前发热没有明显好转。高IgD那个孩子出院一年左右出现关节炎，先后用了生物制剂还有甲氨蝶呤，现在发热转好，但是仍常有腹痛、腹泻。

2.3　实验室检查

4例患儿发热期WBC、ESR、CRP均升高，PCT均正常， SAA均升高。 所有患儿咽拭子培养、血培养、EB 病毒、非典型肺炎抗体、结核等相关病原学检查均为阴性，血免疫球蛋白系列、补体、T 淋巴细胞亚群、胸部 CT 或胸片均未见异常，4例患儿自身抗体谱均阴性。4例患儿均在发热期检测了细胞因子，其中 2 例白细胞介素（IL）-4 升高，2 例 IL-6 升高，1 例 IL-10 升高。 发热期平 均 4 d，随体温恢复，患儿血 WBC 较 CRP 更快降至正常。CRP的参考值：0~8 mg/L；WBC 的参考值：（5~12）×109 /L。 需要2次激素治疗发热方能缓解。

3讨论

自身炎症性疾病(AID)是指由于基因突变导致编码蛋白发生改变,固有免疫失调,从而引起全身免疫反应的一组疾病。AID 多于出生后早期发病,有一-定地域和种族分布。1987 年，Marshall 等 [1]首次报道表现为周期性发热伴有口炎、咽炎及淋巴结炎的一种疾病， 以 PFAPA 综合征命名此疾病。挪威一项队列研究 显示其发病率为 2.3‰，男性发病率高于女性 [2]。 常于 5 岁前起病，多在青春期自愈，10 岁后罕见 仍有症状 [3]，亦有成人发病报道 [4]。 本研究4例 PFAPA 综合征患儿均在 3 岁内 起病，从起病到确诊最长 7 年余，均诊断为“化 脓性扁桃体炎”或“呼吸道感染”，有反复使用 抗生素的治疗经历。儿童扁桃体 4~8 岁才进入发育高峰，所以对于年幼起病（≤ 3 岁）的不明原因周期性发热伴咽炎、颈淋巴结炎或阿弗他口炎， 无咳嗽、流涕等呼吸道感染症状，伴有 ESR、CRP等炎性指标升高，且对激素治疗反应良好的患儿， 应警惕 PFAPA 综合征，关注是否存在固定的发热 周期，每次发作症状是否相似，早期诊断可避免患儿长期反复使用抗生素，提高生活质量。 对于PFAPA 综合征，目前无特异性实验室检 查。在发作期，患儿的血 WBC、CRP、ESR常增高， 在发热间歇期降至正常 [5,6]。本研究结果显示，患 儿临床症状缓解和非特异性炎症指标恢复基本平 行。血 WBC、ESR、CRP 在发热间歇期均可逐步 恢复正常，其中血 WBC 恢复最快，其次是 CRP， 而 SAA 恢复较慢。自身炎症性疾病患者发热间歇 期若 SAA 持续高于正常水平，有发生脏器淀粉样 变风险[7]。SAA 恢复较慢患儿是否存在预后不良风险，有待进一步验证。部分患儿亦出现 PCT升高， 但均为轻度升高。PFAPA 综合征易误诊为化脓性扁桃体炎。 Gazi 等[8]研究显示，PFAPA 综合征与化脓性扁桃 体炎在表达抗菌肽水平上没有区别。国内外对二者的相关研究极少，临床上如何准确、快速区分 早期的 PFAPA 综合征与化脓性扁桃体炎还有待进一步研究。 PFAPA 综合征还需与感染性疾病、家族性地 中海热、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征、 冷炎素相关周期性综合征等疾病鉴别[5]。尤其是间歇期炎性指标未降至正常，且持续到下一个发 热周期出现，需仔细排除其他自身炎症性疾病。 有报道临床诊断为 PFAPA 综合征，最后基因确诊为肿瘤坏死因子受体相关周期热综合征（tumor necrosis factor receptor -associated periodic syndrome） 的病例 [9]，所以建议对临床表现不典型患儿仍 需进行基因检测以排除其他导致周期热的疾病。 PFAPA 综合征的发病机制仍不清楚，尽管不是单 基因疾病，但据报道仍有 10%~15% 患儿有家族聚 集性[10]。 另有 研究认为存在 MEFV 基因变异 PFAPA 综合征患儿对秋水仙碱的反应更好[11-12]，但 MEFV 突变赋予的具体“保护”机制尚未阐明。 PFAPA 综合征的治疗目标主要是控制急性期。症状，减少发作次数。鉴于它是一种自限性疾病， 确诊后可以观察随访为主，仅予非甾体类抗炎药 对症治疗。当家属自觉周期性发热对患儿日常生 活学习有较大影响时，可提供以下几个治疗方案： （1）在发热第 1 天予单剂量泼尼松（1~2 mg/kg） 口服，大多数可在数小时内缓解，若体温 48 h 内再次升高，可重复给药 1 次[13]。一项纳入 301 名 PFAPA 综合征患儿的研究显示，其中 63% 患儿发 热迅速控制，仅5%对激素治疗无反应。西咪替丁：研究显示西咪替丁治疗 PFAPA 综合征的有效率为 20%~43%。自1992年建议使用西咪替丁作为 PFAPA综合征的治 疗方法以来，近年该治疗方案的应用逐渐减少，考虑与其有效率欠佳有关。本组病例中，4 例使用西米替丁治疗，2例有效。（4）扁桃体切除术： 尤其适用于明显扁桃体肿大，药物治疗无效或顾忌药物不良反应的患儿。一项随机对照研究显示，与非手术组比较，手术治疗对立即缓解症状有显著效果。本组病例中，2 例行扁桃体切除术，1 例效果明显，另 1 例术后发热情况仅暂时好转，随年龄增长，发热频率增加。鉴于 PFAPA 综合征是自限性疾病，是否施行手术治疗应与患儿家属充分沟 通。本组 1 例患儿有高热惊厥，使用秋水仙碱因不 良反应而停药，且家属拒绝激素治疗，尝试沙利度胺治疗反应良好，提示沙利度胺可作为上述治疗无效的二线治疗。此外，匹多莫德因其免疫调节作用已被建议作为 PFAPA 综合征的一种新的潜在治疗方案 ，一项随机对照研究提示高剂量匹多莫德可以有效、安全地减少儿童 PFAPA 综合征发作 。 综上所述，年幼起病（≤ 3 岁）的不明原因 反复发热伴咽炎、扁桃体炎患儿，临床医师应警惕PFAPA 综合征。该病预后良好，有自限性，早期诊断可避免反复使用抗生素治疗，有效提高患儿及其家庭生活质量。

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