丙种球蛋白无应答型川崎病高危因素的最新研究进展

【摘要】川崎病（KD)又称皮肤黏膜淋巴结综合征（MCLS），1967年由日本川崎富作医生首次报道。川崎病病因不明，普遍认为川崎病是由感染因素触发的急性全身免疫性血管炎，可并发冠状动脉病变（CAL），川崎病的有效治疗可以预防CAL的发生，国内外对川崎病以及IVIG无应答型川崎病等已有相关报道，但对IVIG无应答型川崎病的高危因素分析的研究相对少见，近年来发现了许多相关因素，本文将对丙种球蛋白无应答型川崎病的高危因素进行归纳总结，为以后的治疗以及预防提供参考。

【关键词】川崎病；丙种球蛋白；高危因素

川崎病又名皮肤黏膜淋巴结综合征（Kawasaki disease，KD），因日本学者川崎富作先生 1967 年首次报告而得名[1]，为自身免疫性血管炎疾病，容易累及心脏冠状动脉引起冠状动脉损害（coronary artery lesions，CAL），甚至导致心肌缺血及梗死，严重威胁患儿生命健康，已成为发达国家最常见的后天性心脏病的原因[2]。根据《川崎病诊断和急性期治疗专家共识》诊断指南，KD以5岁以下婴幼儿多见，其临床表现主要包括发烧>5天，双侧球结膜充血；口唇及口腔的变化：口唇干红，草莓舌，口咽部黏膜弥漫性充血；皮疹，包括单独出现的卡巴红肿；四肢末梢改变：急性期手足发红、肿胀，恢复期甲周脱皮；非化脓性颈部淋巴结肿大。IVIG无应答型川崎病的发病率正在逐年提升，相对于IVIG应答型川崎病来说，更易发生冠状动脉损伤，预后更差，因此了解临床特点及高危因素并作出预警已成为研究热点，本文将总结IVIG无应答型川崎病的高危因素进行分析，如下。

1. 一般情况：

目前临床上针对于预测IVIG无应答型川崎病的常见一般情况指标有，男性患儿、年龄、发热时间等等。此外，李飞，陈名武[3]等人认为研究表明5岁以下儿童是KD的易患人群，男孩的患病率约为女孩的1.6倍。KD发病率因种族不同而有差异，日本是高发地区，2013年报道的发病率为308/10万[4]，并且这种差异在移民及后代中仍存在，夏威夷地区KD的发病率为200/10万，显著高于美国其他地区的19/10万[5]，日裔后代的发病率与日本本土无明显差异，表明川崎病与遗传密切相关，同时期韩国的发病率200/10万。

2. 实验室指标

1.1：TnC

TnC 被认为是急性炎症严重程度的有效生物标志物，也是细胞行为（如增殖、分化和迁移）以及组织愈合和再生的调节因子

IVIG无应答型川崎病相比于IVIG应答型川崎病更会引起并发症，Yuki Yokouchi，Toshiaki Oharaseki等人的研究检查了 25 例IVIG无应答型川崎病尸检病例。观察到TN-C表达与IVIG无应答型川崎病急性期冠状动脉和心肌中均存在炎性细胞浸润的区域一致 ，其表达强度与炎症程度相关，所以急性期川崎病乃至IVIG无应答型川崎病的心血管病变中的炎症程度与TN-C表达之间存在相关性。与此同时，Li, Yujie等人通过研究认为TnC 可能是我国IVIG无应答型川崎病和CAL 发生的唯一危险因素。所提出的包含这种蛋白质的评分系统在早期识别IVIG无应答型川崎病患者方面简单而有效，这些患者可以从及时的个体化治疗策略中受益。TnC作为单一指标在中国患者中产生了68.6%的可比敏感性，临界值为13.47 IU/L。Yoshiaki Okuma, Kenji Suda,收集了 111 例川崎病患儿的样本并于23名健康对照，并测量了血清TN-C水平，最后得出结论为入院时， IVIG无应答患儿的TN-C水平显著高于IVIG应答者。因此，通过近些年众多学者对IVIG无应答型川崎病的研究，推测tnc与IVIG无应答型川崎病存在相关性，且该指标可能是是急性炎症严重程度的有效的生物标志物。

1.2：血脂

近些年国内外研究认为脂质代谢物可在成人心血管疾病、癌症等疾病中提示诊断或预后，就儿童的川崎病来说，不少研究认为总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平明显异常，而血脂异常与IVIG无应答型川崎病和冠脉损害也有显著的相关性。Shuran Shao, Kaiyu Zhou, Xiaoliang Liu等人通过对363例川崎病患儿的分组研究，认为在反复IVIG无应答者中，TC、LDL-C和Apo A水平显著降低，最后得出的结论为IVIG无应答和CAL的川崎病患儿的血脂显著失调，其中LDL-C和Apo A可以作为预测IVIG无应答和CAL的实验标志物。

进一步国内学者吴丽平、青秀等人通过研究IVIG无应答型川崎病与IVIG应答型川崎病两组的PLT、N-R、NLR、TC及LDL-C，比较两组指标差异有统计学意义（P<0.05），川崎病患儿存在脂代谢紊乱,LDL-C可能作为川崎病患儿的预测指标, 但是不同年龄阶段和喂养方式儿童的血脂水平可能不同，且在IVIG无应答型川崎病发展中的具体作用尚不明确，该研究认为LDL颗粒含有胆固醇、甘油三酯、磷脂、ApoA和ApoC-Ⅲ。所有LDL颗粒都有一个ApoA，而10%-20%的LDL颗粒含有ApoC-Ⅲ。因此，ApoA与LDL颗粒数量直接相关，即使没有其他危险因素，含ApoA脂蛋白的血浆浓度升高也可诱发冠脉损害、动脉粥样硬化等情况，该情况起始事件可能是含ApoA脂蛋白在电荷作用下，与细胞外基质中的蛋白聚糖相互作用，从而在内皮下滞留，进一步导致冠脉损害，故推测LDL-C与IVIG无应答型川崎病有相关性。

1.3：CRP/Alb

Chih-Min Tsai、Hong-Ren Yu等人的研究结果表明：与没有冠脉损害的川崎病儿童相比，患有冠脉损害的川崎病儿童的CRP/Alb（C反应蛋白/白蛋白）比值显着更高、CRP/Alb比值是川崎病患儿发生冠脉损害的独立危险因素、CRP/Alb比值高的川崎病患儿的冠脉损害率和IVIG无应答率高于低比值患儿;CRP/Alb比值有助于预测冠脉损害但该机制目前尚不明确。对于该机制有学者认为川崎病患者的低白蛋白血症可能是由于血管内皮生长因子升高引起的血管渗漏所致，但是在川崎病患儿的炎症过程中，CRP 和白蛋白水平存在差异。因此，CRP/Alb 比率的使用将提供一个能够结合 CRP 和白蛋白提供的炎症信息的变量，即比率越高表示川崎病患儿的炎症反应越强，而本病机制就是由于免疫风暴及炎症风暴诱发，故研究者认为，CRP/Alb与IVIG无应答之间存在相关性。

1.4：中性粒细胞与淋巴细胞的比值

该研究人员通过对纳入标准的803位川崎病患儿进行外周血样本在入院后24小时内常规采集，最后得出的结论为较高的中性粒细胞与淋巴细胞的比值水平与IVIG无应答发生率增加相关。此外，这种关系没有因年龄、性别、或IVIG使用疗程而改变。该组人员也得出了同样的结论：陈利涛等人通过对200例川崎病的患儿资料回顾分析之后并分组比对，最后得出结论为无论在IVIG治疗前、治疗后，IVIG无应答组的NLR指标水平均高于对IVIG应答组，故该研究人员认为该指标对于IVIG治疗的无应答具有提示作用。

正如上文所说，NLR是炎症反应和免疫平衡的表现，因此NLR比值的增高可以看作是病程中炎症反应加剧的一种表现，袁迎第等人通过对404名符合标准的川崎病患儿的资料纳入研究并分析后得出的结论和上文观点一致：不论是丙球治疗前还是丙球治疗后，IVIG无应答组的NLR均明显高于IVIG应答组，NLR可作为川崎病患者IVIG无应答的的提示及高危因素。

1.5：血清白蛋白水平

Sarinrath Charoonrochana，Kittipol Klaiklueng等人经过对102例的川崎病患儿进行分析后得出结论：单因素分析的预测因素包括年龄在6月以下、血清白蛋白<3.5g/dL、血清钠<135mmol/L和血清ALT≥45 IU/L，这几个因素为IVIG无应答川崎病的高危因素，这也提示我们应该在实验室检查中着重观察以上一些指标。

Seo, Euri等人通过对588名川崎病患者的医疗记录的分析。采用单因素和多因素logistic回归分析相关临床和实验室数据，提示白细胞计数、中性粒细胞百分比、血红蛋白水平、血小板计数、血清蛋白水平、白蛋白水平、钾水平和C反应蛋白水平显著的预测因子，在这些指标中通过分析最后结果为血清白蛋白水平是无应答型的重要预测因子，并且这一结果具有临床意义，可对IVIG治疗无应答的川崎病患者提供帮助。

3. 细胞因子：

3.1：CD14+CD16+

中间型CD14+CD16+细胞可能在川崎病患儿的IVIG应答中发挥重要作用。中间型单核细胞的起始水平较低，随后在川崎病急性期输注IVIG后急剧增加，与IVIG无应答有关。对中间型单核细胞的功能研究可能有助于揭示无应答型川崎病的病理生理学。

Shin, Ji Hye等学者方法对24例采用单次高剂量IVIG（2g/kg）治疗的KD患者进行分析。认为川崎病患者IVIG治疗前CD14+、CD16+等可能对川崎病冠脉损害的发生及IVIG治疗的疗效有预测价值。

3.1：IL-1

Weng KP共招募了156名KD儿童(136名对IVIG治疗有应答，20名无应答)，患儿们在发热开始后10天内接受了标准化IVIG治疗。聚合酶链反应和Taqman分析用于基因分型。观察到IL-1B -511 TT和IL-1B -31 CC基因型的IVIG耐药风险显著增加(调整优势比(AOR) 5.27，95%可信区间(CI) 1.69-16.38，P = 0.004AOR为3.95，95%可信区间为1.26-12.41，P=0.019)。二倍体TC/TC(在IL-1B -511和-31)也显示IVIG耐药风险显著增加(AOR 4.32，95%CI 1.36-13.71，P=0.013)。但是他们只是得出了一个比较笼统的结论，就是IL-1B-511TT 和 IL-1B-31CC 基因型或 TC/TC 双型可能与台湾儿童的川崎病的第一次IVIG治疗失败有关。

Meng L , Zhen Z通过的开发预测模型，带入数据最后的分析结果显示，SMAD5基因rs10056474和rs746994、PLA2G7基因rs76863441、白细胞介素（IL）-1B基因rs16944或rs1143627与IVIG无应答川崎病相关。新模型将SNP关联分析与实验室数据相结合，提高了川崎病IVIG无应答的预测效率。

4. 结语：

川崎病发病机制尚未明确，川崎病IVIG无应答型的发病率还在逐年上升，及时发现该型的危险因素可以做到早发现，早诊断，早治疗，尽可能地减少并发症及改善预后，但是目前的影响危险因素的原因众多，地区及种族等因素均有所差异，仍需研究人员进一步继续探索。

 参考文献

[1]. NIELSEN T M, ANDERSEN N H, TORP-PEDERSEN C, et al. Kawasaki disease,

autoimmune disorders, and cancer: a register-based study [J]. Eur JPediatr, 2021, 180(3): 717-23.

[2]. DE ROSA G, PARDEO M, RIGANTE D. Current recommendations for the pharmacologic therapy in Kawasaki syndrome and management of its cardiovascular complications [J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2007, 11(5):301-8.

[3]. 李飞.川崎病发生丙球耐药和冠脉损害的高危因素及预测模型研究[D].皖南医学院,2023.DOI:10.27374/d.cnki.gwnyy.2023.000305.

[4]. MAKINO N, NAKAMURA Y, YASHIRO M, et al. Epidemiological observations of Kawasaki disease in Japan, 2013-2014 [J]. Pediatr Int, 2018, 60(6): 581-7.

[5]. KIM G B. Reality of Kawasaki disease epidemiology [J]. Korean J Pediatr,2019, 62(8): 292-6.