CKD4/6抑制剂治疗乳腺癌的最新研究进展

摘要：在各个国家，乳腺癌都是癌症死亡的主要原因之一。化疗、放疗以及内分泌治疗依然是治疗乳腺癌的重要治疗手段。细胞周期蛋白依赖性激酶 （cyclin dependent kinase， CDK）4/6 抑制联合内分泌治疗是晚期激素受体阳性 HER2非扩增乳腺癌患者的标准治疗。这些药物也可作为高危早期疾病患者的辅助治疗。在本综述中，我们描述了CDK4/6抑制剂靶向治疗乳腺癌的基本原理，包括临床证据的总结，以及这应如何为临床实践提供可参考信息。

关键词：乳腺癌；CKD4/6抑制剂；靶向治疗；

国际癌症研究署（IARC）发布的 2022 年全球癌症报告数据显示，乳腺癌新发病例将近230万例，超过肺癌等其他癌症，成为世界第一大恶性肿瘤［1］ 。乳腺癌的高度流行，严重威胁着女性的生命健康。CDK4/6抑制剂属于一类新型药物，通过抑制细胞周期的进展来中断恶性细胞的增殖。本文针对在乳腺癌中靶向CDK4/6的基本原理、疗效等讨论临床适用性的重要未来方向。

1. CDK4/6目前主要药物及基本原理

在所有晚期乳腺癌患者中，约75%为激素受体阳性（HR+）和人表皮生长因子受体2阴性（HER2−）。由于晚期或转移性乳腺癌是一种无法治愈的疾病，治疗的主要目的是延缓疾病进展，最好使用使用且对患者有益的抗癌药物。HR+、HER2− 乳腺癌患者通常接受单药内分泌治疗[2]。然而，内分泌耐药总是会出现，导致需要细胞毒性化疗。细胞周期的异常进展是癌症的一个既定标志，这个周期的各个阶段已经成为抗癌药物开发十分有吸引力的靶点。最近，一类新型药物，即CDK4/6抑制剂，已被引入作为HR+、HER2−晚期乳腺癌患者的治疗选择，既可以作为芳香化酶抑制剂的一线治疗，也可以作为氟维司群联合的二线治疗[3]。CDK4/6抑制剂靶向的CDK-RB1-E2F通路对细胞周期的进展至关重要，并且在大多数癌症中被破坏[4]。在乳腺癌中，雌激素受体的激活以及其他增殖诱导信号刺激CDK4/6与细胞周期蛋白D1的络合。此外，细胞周期蛋白D1是CDK4/6的结合伴侣，在HR+、HER2-乳腺癌患者中经常过表达，导致细胞周期蛋白D1-CDK4/6复合物持续激活。抑制CDK4/6诱导Rb完全去磷酸化，导致转录因子E2F的隔离，随后抑制细胞周期进程[5]。CDK4/6抑制剂的有效性可以通过与防止癌细胞下游雌激素依赖性刺激的药物联合使用来提高。通过内分泌治疗抑制雌激素通路可导致细胞周期蛋白D1下调，CDK4和CDK6络合减少。因此，选择性CDK4/6抑制剂palbociclib、ribociclib和abemaciclib联合内分泌治疗（芳香化酶抑制剂或氟维司群）治疗HR+、HER2−乳腺癌。三种CDK4/6抑制剂在过去几年中得到了广泛的临床应用[6]，但它们的最佳用途仍然需要确定。

2. CDK4/6的临床疗效

3项大型随机III期试验研究了CDK4/6抑制剂palbociclib、ribociclib和abemaciclib联合非甾体芳香化酶抑制剂在绝经后ER+、HER2−晚期乳腺癌一线治疗中的作用，这些试验包括PALOMA-2（palbociclib）、MONALEESA-2（ribociclib）和MONARCH-3（abemaciclib）[7,8,9]。所有三种CDK4/6抑制剂均显著延长了PFS的无进展生存期（PFS），而PFS的风险比（HR）几乎相同。在三项大型随机III期试验中研究了CDK4/6抑制剂除氟维司群外主要在HR+、HER2−晚期乳腺癌患者二线治疗期间的作用。PALOMA-3（palbociclib）、MONALEESA-3（ribociclib）和MONARCH-2（abemaciclib）。所有III期试验均显示CDK4/6抑制剂组的PFS延长，且OS获益[10]。NATALEE 试验是一项在辅助环境中进行的研究，其中将 ribociclib 添加到内分泌治疗中3年，招聘工作正在进行中，尚未公布任何结果。PENELOPE-B 试验根据 CPS-EG 评分、基于新辅助治疗前的临床分期、新辅助治疗后的病理分期、核分级和雌激素受体状态的风险评分，研究了复发风险高的患者在内分泌治疗中加入 palbociclib 1年的情况，结果备受期待，因为与MonarchE试验中的2年相比，当额外使用palbociclib在1年内达到相当的有效性时，这将对患者有利并降低医疗成本[11]。

3. CDK4/6的新辅助治疗

多项研究表明，在新辅助内分泌治疗中加入 CDK4/6 抑制剂可增加细胞周期停滞。在NeoPalAna试验中，与接受阿那曲唑单药治疗的患者相比，接受帕博西利和阿那曲唑治疗的患者达到完全细胞周期停滞的比例显著高于Ki67指数[12]。在FELINE试验中探索了在新辅助治疗环境中的六个周期中将 ribociclib 添加到来曲唑中。结果显示，与安慰剂组相比，ribociclib组治疗2周后细胞周期完全停滞的患者数量更多。NeoMonarch试验显示，在治疗2周后，与阿那曲唑单药治疗相比，阿那曲唑联合治疗可降低Ki67[13]。在所有研究中，停用 CDK4/6 抑制剂后细胞周期完全停滞的患者数量减少，这表明在手术发生之前继续抑制 CDK4/6 的重要性。在单组II期DxCARTES试验中，对新辅助CDK4/6抑制剂加内分泌治疗的反应和分子降期似乎独立于基线肿瘤生物学，需要进一步的研究来确定有效的生物标志物[14]。

4. 小结

CDK4/6抑制剂的实施极大地改变了乳腺癌患者的治疗模式，目前正在进行的临床实验要进一步研究CDK4/6抑制剂在不同乳腺癌环境和不同亚型下的最佳治疗顺序，以及与其他靶向治疗和免疫疗法的联合使用，并开发用于不同患者的个体化治疗、预测反应和能够克服治疗耐药性的新方法。

参考文献

[1]徐婷婷,杨雪玲,李净净.全球女性乳腺癌疾病负担现状分析[J/OL].中国肿瘤,1-7[2024-07-12].

[2]Giuliano M, Schettini F, Rognoni C, Milani M, Jerusalem G, Bachelot T, et al. Endocrine treatment versus chemotherapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative, metastatic breast cancer: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol. 2019;20(10):1360–9.

[3]Sledge GW, Toi M, Neven P, Sohn J, Inoue K, Pivot X, et al. MONARCH 2: abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2− advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875–84.

[4]Goel S, DeCristo MJ, McAllister SS, Zhao JJ. CDK4/6 Inhibition in cancer: beyond cell cycle arrest. Trends Cell Biol. 2018;28(11):911–25.

[5]Mohammedi L, Doula FD, Mesli F, Senhadji R. Cyclin D1 overexpression in Algerian breast cancer women: correlation with CCND1 amplification and clinicopathological parameters. Afr Health Sci. 2019;19(2):2140–6.

[6]Shah, A. et al. FDA approval: ribociclib for the treatment of postmenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced or metastatic breast cancer. Clin. Cancer Res. 24, 2999–3004 (2018).

[7]Finn RS, Martin M, Rugo HS, Jones S, Im S-A, Gelmon K, et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer. N Engl J Med. 2016;375(20):1925–36.

[8]Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, Yap Y-S, Sonke GS, Paluch-Shimon S, et al. Ribociclib as first-line therapy for HR-positive, advanced breast cancer. N Engl J Med. 2016;375(18):1738–48.

[9]Goetz MP, Toi M, Campone M, Sohn J, Paluch-Shimon S, Huober J, et al. MONARCH 3: Abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2017;35(32):3638–46.

[10]Slamon DJ, Neven P, Chia S, Fasching PA, De Laurentiis M, Im S-A, et al. Overall survival with ribociclib plus fulvestrant in advanced breast cancer. N Engl J Med. 2020;382(6):514–24.

[11]Braal CL, Jongbloed EM, Wilting SM, Mathijssen RHJ, Koolen SLW, Jager A. Inhibiting CDK4/6 in Breast Cancer with Palbociclib, Ribociclib, and Abemaciclib: Similarities and Differences. Drugs. 2021 Feb;81(3):317-331.

[12]Ma CX, Gao F, Luo J, Northfelt DW, Goetz M, Forero A, et al. NeoPalAna: neoadjuvant palbocicli, a cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor, and anastrozole for clinical stage 2 or 3 estrogen receptor-positive breast cancer. Clin Cancer Res. 2017;23(15):4055–65.

[13]Hurvitz SA, Martin M, Press MF, Chan D, Fernandez-Abad M, Petru E, et al. Potent cell-cycle inhibition and upregulation of immune response with abemaciclib and anastrozole in neoMONARCH, phase II neoadjuvant study in HR+/HER2- breast cancer. Clin Cancer Res. 2020;26(3):566–80.

[14]hormone receptor (HR)-positive/HER2-negative early breast cancer (EBC) with baseline

Ki67 ≥20% and an Oncotype DX Breast Recurrence Score (R) result (RS) ≥18: DxCARTES

[abstract]. Cancer Res. 82 (Suppl. 4), P5-16-12 (2022).