酶变化预测药物性肝损伤预后的研究

摘要：目的 探讨酶变化对药物性肝损伤（DILI）预后判断的临床价值，并对激素组与非激素组患者治疗的疗效和生化指标变化进行比较分析。方法 收集某医院DILI患者的临床数据，包括激素组患者（133例）和非激素组患者（81例），通过生化指标（ST、ALT、GGT、ALP、TBiL、PT、INR）、肝功能相关临床表现及疗效评价进行研究。采用描述性统计方法分析两组患者的酶学变化，结合显效、有效及无效的治疗结果和临床分型进行对比，评估酶学指标的动态变化对患者预后及疗效的预测作用。结果 在治疗过程中，两组患者的酶指标均显著改善。激素组治疗前的ST、ALT、GGT和ALP水平高于非激素组，但治疗后两组间无显著差异（P＞0.05）；两组患者的总胆红素（TBiL）、凝血酶原时间（PT）及国际标准化比值（INR）均显著下降，显示肝功能恢复趋势。治疗显效率和总体有效率分别为79.6%、96.2%（激素组）与78.7%、96.3%（非激素组），两组间无显著统计学差异（P＝0.91）。在重症DILI患者中，酶学变化尤其是ST和ALT的动态下降速度与治疗效果呈正相关，可作为预后判断的重要指标。结论 酶变化对药物性肝损伤（DILI）预后预测有重要价值。激素治疗与非激素治疗均能显著改善患者的生化指标及临床症状，体现了两种治疗方式的良好疗效和相似性。建议未来进一步采用大样本多中心研究以优化酶学指标的应用价值，为药物性肝损伤的诊疗和预后判断提供更充分的依据。

关键词：药物性肝损伤；酶变化；激素治疗；非激素治疗；预后预测

引言

药物性肝损伤（Druginduced liver injury, DILI）是一种由药物或其代谢产物导致的肝脏损害，其临床表现复杂，病理变化多样，可能引发急性肝功能衰竭，甚至导致患者死亡。近年来，随着药物使用的广泛性与多样性，DILI的发生率呈现持续增长趋势，已成为临床上较为常见的药物不良反应之一。据相关研究报道，DILI约占药物不良反应住院患者的10%，并且是肝移植的第三大常见原因，其对公众健康和医疗资源的潜在影响不可忽视。肝功能异常、生化酶学变化是DILI的重要特征，通过实时监测转氨酶（ST、ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、γ谷氨酰转肽酶（GGT）和总胆红素（TBiL）等酶学指标，可以反映肝损伤的动态变化，为疾病预后判断和治疗方案优化提供依据。目前，激素与非激素治疗作为DILI的主要临床治疗方式之一，各自具有独特的作用机制，其中激素治疗主要通过抑制炎症反应和免疫介导过程来改善肝功能，而非激素治疗则更多地侧重于支持疗法和个体化措施。然而，关于两种治疗方式的疗效对比及其与酶学变化间关系的系统性研究仍较为有限。本研究将重点探讨酶学动态变化在DILI预后判断中的临床价值，同时评估激素治疗与非激素治疗的疗效及相关指标变化之间的异同特点。通过对133例激素组和81例非激素组患者的临床数据进行分析，本研究旨在揭示酶学变化与疾病预后及治疗效果之间的关联，为DILI的诊疗优化和预后评估提供科学依据，并为未来的多中心大样本研究打下基础。具体研究内容报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2022年6月至2022年12月期间本院收治的214例重症药物性肝损伤（IDILI）患者为研究对象，其中激素组患者133例，非激素组患者81例。激素组患者中女性95例，占比71.4%；年龄范围为34～72岁，平均年龄为（51.5±12.8）岁；发病时间中位数为25天（10,40）；患者平均住院时间为16天（14,23）；合并基础疾病患者33例，占比24.8%。非激素组患者中女性44例，占比54.3%；年龄范围为35～69岁，平均年龄为（51.7±11.2）岁；发病时间中位数为20天（10,30）；患者平均住院时间为15天（13,20）；合并基础疾病患者28例，占比34.5%。两组患者在年龄、发病时间及合并基础疾病方面差异无统计学意义（P＞0.05），但在性别分布及住院时间上差异有统计学意义（P＜0.05）。临床分型上，激素组患者中肝细胞损伤型、混合型及胆汁淤积型分别占比69.2%、9.8%及21.1%；非激素组患者分别占比72.8%、16%及11.1%。伴临床分型分布情况显示两组间差异无统计学意义，可以进行进一步研究比较。

1.2 方法

根据治疗方案将重症药物性肝损伤（IDILI）患者分为激素组（n=133）和非激素组（n=81）。激素组患者采用糖皮质激素治疗，初始剂量为30～40 mg/天逐渐减量。非激素组患者主要以支持疗法为主，包括保肝、抗炎及纠正凝血功能障碍等综合治疗。两组治疗过程均分为治疗前、治疗1周及治疗3周三个观察阶段。

在治疗期间，密切监测患者肝功能变化，包括血清谷草转氨酶（ST）、谷丙转氨酶（ALT）、γ谷氨酰转移酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（TBiL）、凝血酶原时间（PT）及国际标准化比值（INR）。依据各生化指标变化情况判断疗效，参照标准将疗效分为显效、有效和无效。显效定义为生化指标基本恢复正常，有效定义为生化指标较治疗前显著改善，无效则定义为生化指标无明显变化或恶化。

记录患者性别、年龄、发病时间、住院时间等一般资料，统计重症IDILI患者诱因药物的种类与构成比。通过以上方法，为评估激素治疗对重症IDILI患者的疗效及生化指标变化提供可靠依据。

1.3 评价指标及判定标准

对重症药物性肝损伤（DILI）患者的临床疗效进行评价，具体包括以下方面：

一、患者的生化指标变化。研究分别对激素组与非激素组治疗前后生化指标进行动态监测，主要包括血清总胆红素（TBiL）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）、凝血指标（PT和INR）等指标的变化情况。各项生化指标采用中位数及四分位距的形式呈现，指标升高或降低幅度作为反映病情改善或恶化的重要依据，并通过P值判断不同组间的差异性。

二、疗效判定标准。根据患者治疗后的临床反应，将疗效分为显效、有效和无效三类。显效指治疗后患者临床症状基本消失，生化指标恢复至正常范围；有效指患者症状有所缓解，生化指标显著改善；无效指症状及生化指标无显著变化或出现恶化。两组间疗效采用总体有效率计算，即显效和有效病例占总病例的百分比。

三、统计学方法应用。疗效判定的差异性采用卡方检验评估，生化指标变化采用重复测量方差分析及配对t检验分析，P值<0.05作为统计学意义检验标准。以上评价指标为判定不同治疗组效果的依据。

1.4 统计学方法

使用SPSS22.0统计分析软件对所有数据进行处理。计量资料检验正态分布，正态分布数据以均数±标准差（x̄±s）表示，组间均值比较采用独立样本t检验；非正态分布计量资料以中位数及四分位间距[中位数(Q25, Q75)]表示，组间比较采用非参数检验中的MannWhitney U检验。计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。对于重复测量数据的动态变化趋势分析，采用重复测量方差分析，显著性水平的检验采用双侧检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

对激素组和非激素组患者治疗前后生化指标（ST、ALT、GGT、ALP、TBiL、PT、INR）的动态变化，分别进行两组间对比分析，明确药物性肝损伤患者在治疗过程中不同治疗方案对肝功能恢复的影响。疗效分析中，总体有效率根据显效率与有效率综合计算，用卡方检验方法验证差异的显著性水平。除数据间的单值比较外，还对治疗期间不间点数据进行了纵向动态分析，以保证分析结果的科学性和全面性。所有检验统计均符合医学统计学规范，通过定量数据与定性资料的交叉验证，确保结论可靠性。

2 结果

2.1 可疑药物种类及构成比

重症IDILI的可疑药物以中草药或中成药为主，占比最高，为联合用药及非甾体类抗炎药。激素组以女性居多，住院时间长于非激素组，且以肝细胞损伤型为主，多伴恶心、呕吐等症状，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1.

表1  导致重症IDILI的可疑药物种类及构成比

2.2 重症IDILI的一般特征

重症IDILI患者中，中草药或中成药使用者比例最高，为联合用药，非甾体类抗炎药和抗生素所占比例较小。其他药物如保健品、抗肿瘤药等比例更低，显示中草药相关因素可能在IDILI发生中占主导地位，值得关注。见表2.

表2  重症IDILI的一般特征

2.3 重症DILI的临床表现

重症DILI患者主要表现为恶心、呕吐、食欲减退和乏力，占比最高，为皮肤巩膜黄染。部分患者出现皮肤瘙痒、肝区不适，少数病例罹患肝性脑病。上述临床表现与肝损伤有关，症状组合显示疾病进程复杂，需早期干预。见表3.

表3  重症DILI的临床表现

2.4 激素组及非激素组治疗期间患者的生化指标变化分析

激素组与非激素组患者治疗期间均显示显著的生化指标改善，主要表现为ST、ALT、GGT、ALP等指标逐步下降。激素组在治疗第1周和第3周的ST和ALT降低效果优于非激素组。两组间大部分指标变化差异具有统计学意义（P<0.05），治疗效果显著。见表4.

2.5 激素组与非激素组疗效分析

激素组与非激素组患者的总体有效率相近，均超过96%，两组间差异无统计学意义（P=0.91）。表明激素治疗与非激素治疗在重症药物性肝损伤患者中的疗效相当，均能显著改善病情，且治疗效果具有可比性。详见表6。

表6  激素组与非激素组疗效分析

3 讨论

药物性肝损伤（DrugInduced Liver Injury, DILI）是临床中一种常见且严重的药物相关不良反应。酶变化参数在DILI的鉴别诊断及疗效评价中具有重要价值，不同药物类型导致DILI的发生比例差异较大。结果显示，中草药或中成药是导致重症IDILI的主要因素，占比高达70.6%，是联合用药及非甾体类抗炎药，分别占比10.7%和4.2%。从药物种类构成比可见，传统用药和多种药物联用是重症IDILI高发的重要原因，提示临床诊疗过程中应密切监测患者肝功能变化，加强对中草药及联合用药使用安全性的评估。针对住院时间的显著差异，暗示DILI患者的药物使用风险与治疗方案需要针对性优化，这对改善患者预后及减少肝功能损害具有潜在价值。

重症IDILI的发生中，中草药或中成药所占比例最高，为70.6%，显示这类药物可能是导致药物性肝损伤（DILI）的主要因素。这或与中草药组方复杂、未知有效成分多、个体差异性较大有关。联合用药、非甾体类抗炎药、以及抗生素等药物占比分别为10.7%、4.2%、3.7%，提示多药联用或特定药物的不良代谢可能增加肝损伤风险。其他如保健品、抗肿瘤药、降脂药等占比虽低，但其长期或高剂量使用可能带来潜在危害。考虑到多样化药物特性及代谢路径差异，患者用药前需加强风险评估，对于药物种类繁多的联合用药应格外谨慎。针对DILI高危药物的早期识别和警示机制的完善，将为减少重症DILI的发生提供重要的干预方向。

重症药物性肝损伤（DILI）患者的临床表现多样，其中恶心、呕吐和食欲减退为最常见症状，占比高达99.1%。这提示消化系统功能的紊乱是重症DILI的重要特征，极大地影响患者的生活质量。72.8%的患者出现皮肤巩膜黄染，表明胆汁代谢障碍可能是DILI病理过程中的关键环节。乏力作为另一重要表现，占比88.3%，可能与肝功能受损引起的能量代谢异常相关。少数患者报告了皮肤瘙痒（20.7%）和肝区不适（16.4%），而肝性脑病的发生率为6.6%，虽然较低但需引起关注，以防病情进一步恶化。这些临床特征为早期识别和干预提供了目标，也为重症DILI的分级诊疗奠定了基础。

激素组和非激素组在治疗期间的生化指标变化显示，两组患者的ST、ALT、GGT和ALP水平均在治疗后显著下降，尤其是激素组在ST和ALT水平的改善上更具优势，P值分别为0.000和0.000，但GGT改善的差异不显著。治疗1周后，GGT水平均有所升高，但3周后趋于下降，激素组GGT值仍高于治疗前水平，而非激素组显著下降。两组ALP水平均呈显著下降趋势，非激素组在3周时降低幅度更为显著，P值为0.000。整体来看，激素组和非激素组均有效改善生化指标，但其变化特征有所不同，体现了治疗方案的差异性与疗效趋势。

激素治疗是药物性肝损伤（IDILI）临床管理中的重要方式。在研究中，激素组总体有效率为96.2%，非激素组总体有效率为96.3%，两组疗效无显著性差异（P=0.91）。这一结果提示，无论采用激素还是非激素治疗方案，均能够有效改善重症IDILI患者的肝功能指标，减少病情进展风险。激素治疗的显效率略高于非激素组，但差异不具备统计学意义。结合临床特征及生化指标变化来看，两种治疗方案均在改善病程、恢复肝功能方面发挥了积极作用，表明针对重症IDILI，治疗个体化选择根据患者具体情况调整至关重要。未来还需进一步研究以优化治疗策略，提高患者预后。

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*通信作者 王肖静，女，本科，主管检验师，研究方向：治疗药物监测