肿瘤切除程度及术后放、化疗对脑胶质瘤疗效影响的临床分析

摘要：目的：分析在术后辅助治疗下，不同肿瘤切除程度对脑胶质瘤患者生存时间的影响。方法：回顾性分析2019年1月至2022年12月收治的82例高级别脑胶质瘤患者资料。所有患者术后均接受标准同步放化疗方案。依据术后24-72小时 MRI增强扫描评估的切除范围,将患者分为三组:全切除组(n=38)、次全切除组(切除率>90%，n=26)、部分切除组(切除率<90%，n=18)。主要观察指标为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。随访至2023年12月31日。结果：全切除组患者平均生存时间为（33.2±7.5）个月，显著长于次全切除组的（24.8±6.9）个月和部分切除组的（18.6±5.3）个月（P<0.05）。全切除组平均无进展生存时间为（18.9±5.2）个月，显著长于次全切除组的（13.7±4.8）个月和部分切除组的（9.8±3.6）个月（P<0.001）。三组间差异均有统计学意义。结论：在标准化术后治疗前提下，肿瘤切除程度是影响脑胶质瘤患者预后的重要因素，最大范围安全切除可显著改善患者生存。

关键词： 脑胶质瘤；手术切除；放射治疗；化学治疗；生存分析

脑胶质瘤是临床最常见的中枢神经系统恶性原发性肿瘤，脑胶质瘤的综合治疗已形成以手术切除为基础，联合术后同步放化疗的标准模式。其中，手术切除的彻底性被认为是影响预后的基石[1]。然而，在评估手术切除程度的独立价值时，一个关键的混杂因素是术后辅助治疗的异质性。尽管根治性手术的理念已被广泛接受，但由于肿瘤位置、病理特征及患者自身因素等影响，实际手术切除深度可以存在差异，既往研究评估手术切除情况往往受到后续辅助治疗的影响，为明确手术切除程度对预后结果的影响，将后续辅助治疗作为可控制因素并实施于符合条件的患者[2]。因此，在本研究中严格的入选标准，仅选取术后均接受同等规范化疗及同期放疗患者的病例作为本研究对象，以避免其他辅助治疗措施对结果造成干扰，从而可以明确肿瘤切除程度对患者远期生存预后的影响。从而为临床手术策略的制定提供更高级别的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月至2022年12月期间于我院神经外科接受手术治疗的80例脑胶质瘤患者作为研究对象。依据术后MRI增强扫描结果将其分为三组，分别为全切除组、次全切除组和部分切除组，全切除组 (n=38) ，平均年龄（51.6±9.5）岁，男19人，女19人，术前KPS（81.2±8.5）分，WHOⅢ级12例，Ⅳ级26例；次全切除组 (n=26），平均年龄（52.9±10.1）岁，男19例，女17例，术前KPS（79.8±9.1）分，WHOⅢ级9例，Ⅳ级18例；部分切除组(n=18)，平均年龄（53.1±9.9）岁，男10例，女8例，术前KPS（77.6±8.9）分，WHOⅢ级6例，Ⅳ级12例，三组一般资料无显著差异，（P>0.05），具有可比性，本研究经医院伦理委员会批准。

纳入标准：（1）术后病理确诊为高级别胶质瘤（WHO Ⅲ-Ⅳ级）；（2）年龄18-75岁；（3）术前KPS评分≥70分；（4）术后24—72小时内完成头颅MRI检查；（5）术后均接受并完成标准同步放化疗（Stupp方案）；（6）临床及随访资料完整。

排除标准：（1）术后辅助治疗未按计划完成；（2）围手术期死亡；（3）失访。

1.2 研究方法

1.2.1 分组标准

依据术后MRI增强扫描结果，参照神经肿瘤反应评估标准，由两名高年资影像科医师独立评估切除范围。全切除定义为无残留增强病灶；次全切除定义为残留增强病灶体积≤原肿瘤体积10%；部分切除定义为残留增强病灶体积>10%。根据评估结果分为三组：全切除组（38例）、次全切除组（28例）、部分切除组（18例）。

1.2.2 术后治疗

所有患者术后均接受标准同步放化疗方案。放疗采用调强放疗技术，总剂量59.4-60.0 Gy，单次剂量1.8-2.0 Gy。同步化疗采用替莫唑胺75 mg/m²/d口服。放疗结束后继续替莫唑胺辅助化疗（150-200 mg/m²/d，d1-5，28天为1周期），共6个周期。

1.3 观察指标

（1）总生存期（OS）：OS定义为从手术日期至因任何原因死亡的时间。随访通过门诊复查和电话访谈完成，截止日期为2023年12月31日。

（2）无进展生存期（PFS）。PFS定义为从手术日期至首次影像学确认肿瘤进展或任何原因死亡的时间。随访通过门诊复查和电话访谈完成，截止日期为2023年12月31日。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析，计数资料以率表示，采用c2检验；计量资料以±s 表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存时间比较

全切除组患者的总生存时间和无进展生存时间均显著长于其他两组。三组间比较差异均具有统计学意义（P<0.001）。见表2。

表2 不同切除程度组患者生存时间比较（±s，月）

注：t1/P1为全切除组与次全切除组比较，t2/P2为全切除组与部分切除组比较，t3/P3为次全切除组与部分切除组比较。

2.3 切除程度与生存获益的关系分析

进一步分析显示，切除程度与生存时间呈正相关关系。与部分切除组相比，全切除组的总生存时间延长了14.6个月，无进展生存时间延长了9.1个月。即使是次全切除，其总生存时间也比部分切除延长了6.2个月，无进展生存时间延长了3.9个月。

3 讨论

脑胶质瘤是颅内最常见的原发恶性肿瘤之一，由神经胶质细胞形成，具有浸润性生长特点及高复发率，一般生存期均较短。其中高级别胶质瘤（WHOIII～IV 级）更是难治性疾病代表之一。当前规范治疗方案为以手术为主的综合治疗措施。核心是在维持神经功能的情况下进行尽量多的安全切除，在辅以放疗及化疗（Stupp方案）后达到治疗目的[3]。

然而受肿瘤位置、大小及与功能区关系等因素的影响，临床上的实际手术切除程度存在个体差异。加之患者自身状况、不良反应及治疗方案的选择均会影响患者的进一步治疗安排，从而造成手术疗效评估困难的问题[4]。针对该关键问题，本研究采用严谨的设计思路，将所有纳入病例均进行相同的、规范化的术后同步放化疗，以保证“术后辅助治疗”这一重要变量控制为常量。在此基础上，本得以聚焦分析不同肿瘤切除程度这一单一变量对患者生存结局的独立影响。本研究中观察到在规范术后辅助治疗的前提下，肿瘤切除程度与患者生存期具有显著的正相关关系[5]。

本研究数据显示，全切除组、次全切除组和部分切除组患者的平均OS分别为33.2个月、24.8个月和18.6个月，三组间存在显著梯度差异。这一结果清晰地表明，即使所有的患者都接受目前最佳标准的放化疗方案进行治疗，但手术的全切程度仍是决定患者长期生存的独立且关键的因素，因为更彻底地切除肿瘤可获得最大程度的肿瘤减负荷[6]。就肿瘤学的角度而言，在高级别脑肿瘤中尤其是胶质瘤中，它们具有高度异质性和侵袭性，所以完全切除大部分肿瘤组织可有效降低原发肿瘤负荷，有可能延缓残余细胞快速增殖导致的早复发生存期。此外大量肿瘤组织被清除也可能影响到肿瘤区的免疫微环境以及血供情况，减少肿瘤相关炎症反应和占位效应，这也是后续放化疗药物运送效率提高和增加疗效的原因之一[7]。“手术切除”与“放化疗”的关系并非单纯的先后顺序，二者互为因果关系，本研究中全切除组较部分切除组OS延长达14.6个月，其生存期差距之大即体现了手术这一区域性手段不可替代的作用的直接体现。

关于无进展生存期（PFS）的结果分析。与OS结果一致，三组患者的平均PFS也呈现相同的等级趋势：全切除组（18.9个月）大于次全切除组（13.7个月），次全切除组大于部分切除组（9.8个月）。PFS是指疾病得到有效控制时间，其差异直接关联于肿瘤的局部控制情况。这一结果再次说明扩大切除范围的重要意义，大多数影像学上肿瘤进展是由术后残存的复发性生长与扩大[8]。如果手术不能去除全部的恶性病变，残留的具有增殖能力肿瘤细胞群就会变得更大，其生长突破影像学可识别阈值所需的时间就越短[9]。虽然辅助治疗对残余癌细胞有效，但是面对更大的残余负荷，彻底清除或长期抑制的难度也会增加。因此，更彻底有效的初次手术为后续治疗提供了更长的“窗口期”，实际上是降低了早期恶化的可能性[10]。从本研究的PFS数据看，完全切除带来了近10个月 PFS 的获益，这为患者提供了更好的生活质量保证。

本研究的一个重要发现为，次全切除（切除率≥90%）虽不及全切除，但其生存结局仍显著优于部分切除（切除率<90%）。这一结果具有重要的临床指导意义。它说明，在因肿瘤接近或累及重要部位而无法实现影像学全切时，神经外科医生应尽量争取最大的安全切除范围（即“次全切除”）。100%完全切除固然有益，但如果能将<90% 提高到>90%，也可以得到显著的生存获益[11]。本研究中次全切除患者的总生存期延长了6.2个月，而PFS也相应延长3.9个月。这可能是因为肿瘤负荷的减少是非线性的，当达到一定高阈值后（如90%），较小残余肿瘤可能较容易被后续放化疗消融或者长期控制。这强调了在复杂病例中，在术中借助 MRI、荧光造影、神经导航及电子监测等技术手段来确定尽可能扩大切除范围之间寻求最佳平衡点的极端重要性[12]。

综上所述，本研究中控制术后治疗变量，可明确肿瘤切除程度是脑胶质瘤患者一个相对独立的预后因素。这是因为肿瘤减负的基本原理则是更彻底的切除可直接降低复发率，并且为规范化辅以治疗提供更有利的条件。本研究结果可作为神经外科坚持 “最大范围安全切除 ”原则的一个循证依据，并且提示即使无法达到全切的目的，在努力实现部分切除的前提下仍能获得较大的临床获益。后续可在这一基础上进一步开展研究，综合考虑肿瘤分子病理学特征明确不同分型的手术获益阈值。

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基金：

湖北省自然科学基金-襄阳创新发展联合基金(No. 2022CFD111)

Joint supported by Hubei Provincial Natural Science Foundation and Xiangyang of China (No. 2022CFD111)

襄阳市科学技术局重点项目(No. 2021YL20)

the Key Project of The Scientific and Technological Project of Xiangyang City of Hubei Province (No. 2021YL20)

襄阳市科学技术局重点项目(No. 2022YL35A)

the Key Project of The Scientific and Technological Project of Xiangyang City of Hubei Province (No. 2022YL35A)

襄阳市第一人民医院创新研究项目(No. XYY2021M10)

Innovative Research Program of Xiangyang No.1 People's Hospital (No. XYY2021M10)