精神分裂症与骨质疏松症的相关性研究进展

摘要：精神分裂症是骨质疏松的高危人群，两者的共病率明显高于一般人群。因此，本文系统梳理二者共病的核心机制，从抗精神病药介导、神经-内分泌-免疫网络失衡、行为-生活方式调节和遗传-表观遗传调控四个维度，解析其内在关联，明确药物、人口、生活方式等关键影响因素。在此基础上，结合临床实际，建立骨健康管理的全周期筛查评价体系，提出药物优化、非药物干预和多学科协同管理的策略，以期为临床优化骨健康管理方案，减少患者共病负担提供理论支持和实践依据。

关键词：精神分裂症；骨质疏松症；骨量；相关性

精神分裂症是一种需要长期药物治疗的慢性致残性精神疾病，其并发疾病已成为加重疾病负担的重要原因。骨质疏松是一种全身骨代谢疾病，具有隐匿的发病特点，易被精神症状所掩盖，造成临床漏诊、致残率显著增加，形成“精神症状-骨代谢异常”的恶性循环[1]。目前临床上对两者共病机制的认识还比较零散，缺乏个性化干预方案，精神疾病诊疗重视度不够。因此深入探究两者之间的相关性，明确其共病规律和调节靶点，建立一套科学的精神分裂症筛查和干预系统，对于提高精神分裂症的整体诊疗质量，减少不良骨事件发生，提高患者长期生存质量，具有重要的临床和公共卫生意义[2]。

一、精神分裂症与骨质疏松症共病的核心机制

（一）抗精神病药物介导的骨代谢紊乱机制

1. 催乳素依赖途径

利培酮、氟哌啶醇等促催乳素类药物可通过阻断下丘脑-垂体多巴胺D2受体，抑制催乳素抑制因子的分泌，引起血清催乳素水平升高。高催乳素可以直接抑制性腺功能，降低雌、雄激素水平，从而抑制成骨细胞的增殖和分化，降低骨基质的合成，并增强破骨细胞的活性，加速骨吸收[3]。女性会出现月经不调，而男性会出现性欲减退，这两种情况都会通过性激素的作用而加重骨质流失，并且有明显的量效关系[4]。

2. 非催乳素依赖途径

奥氮平和喹硫平是一类促性腺激素释放类药物，其作用途径主要是通过非激素途径影响骨代谢。该类药物能改变口腔和肠道菌群结构，增加肠球菌丰度，产生脂磷壁酸（lipoprotein)，上调 AβA1表达，抑制成骨细胞 I型胶原合成和成骨分化，打破骨基质平衡[5]。同时，阻断5- HT受体，干扰中枢调控骨代谢，减少肠粘膜钙吸收速率，间接加重骨丢失，与催乳素通路形成互补损伤作用。

3. 其他药物效应

抗精神病药对骨骼健康也有间接影响。药物诱导的肥胖和消瘦都对骨代谢不利，肥胖者的胰岛素抵抗抑制了成骨细胞的功能，而消瘦者的营养储备不足则影响了骨的矿化。一些药物可引起代谢综合征，影响机体的血糖和血脂平衡。临床研究发现，患者因嗜睡、镇静等副作用而导致活动意愿下降，骨机械应力刺激降低，从而间接抑制成骨活性。联合使用抗抑郁药物和糖皮质激素可能会产生协同损伤，增加异常骨代谢的风险。

（二）神经-内分泌-免疫网络失衡机制

1. 下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）功能紊乱

精神分裂症（SZ）通过抑制 HPG轴，降低促性腺激素释放激素的分泌，进而影响性腺激素的合成[6]。再加上抗精神病药的抑制作用，可进一步加重 HPG轴的下降，使雌、雄激素水平明显降低。性激素作为骨代谢的核心调节因子，其水平的降低打破了成骨/破骨细胞稳态，抑制了骨形成和骨吸收，是导致骨质疏松的重要内分泌机制[7]。

2. 下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）过度激活

慢性应激可激活 HPA轴，使皮质醇分泌增加，生物节律紊乱。过量的皮质醇可以抑制成骨细胞的增殖和分化，降低骨基质的合成，并增强破骨细胞的活性，促进骨吸收。此外，皮质醇还可抑制肠肾钙的重吸收，降低血清钙浓度，刺激甲状旁腺素的分泌，进一步加重骨质疏松。同时，高皮质醇也可抑制性腺功能，并和 HPG轴失调形成协同作用，造成不可逆的骨结构损伤。

3. 细胞因子调控异常

精神分裂症患者体内存在免疫炎症紊乱，并通过“炎症-骨代谢紊乱”环路参与疾病的发生。炎症因子IL-6、TNF-α和IL-1β在骨组织中的表达明显升高，其中TNF-α可诱导成骨细胞凋亡，并促进破骨细胞激活因子的分泌[8]。抗炎因子IL-10水平下降，不能拮抗骨损伤作用，放大炎症反应对骨代谢的不利影响[9]。这种失衡与精神症状的严重性和病程密切相关，从而形成了一个恶性循环。

（三）疾病相关行为与生活方式介导机制

1. 营养摄入不足

精神症状和行为异常可导致营养摄入不足，进而影响骨代谢。阳性症状可影响饮食行为，阴性症状可引起食欲减退，饮食不规律，部分患者可出现拒食或偏食的情况。多数患者缺乏钙、维生素D和蛋白质，而钙是骨矿化的核心成分，维生素D是促进钙吸收的关键因素，蛋白是骨基质合成的关键因素，三者的缺失直接抑制了骨的形成[10]。而且高盐和高糖饮食增加会导致尿钙排泄增加，进一步加重骨质疏松，形成营养不足介导的骨质破坏。

2. 活动量减少

活动量的减少是骨质流失的一个重要的行为因素，它与消极症状和药物副作用密切相关。消极症状如意志薄弱、社交回避等，使患者长期卧床，久坐，缺乏主动性；药物引起的嗜睡，乏力，锥体外系反应，进一步降低了他们的活动能力和意愿。骨骼力学刺激对于维持骨代谢稳态至关重要，长期活动不足会抑制成骨细胞活性，降低骨基质合成，加速骨吸收。同时，维生素D的合成效率下降，与营养缺乏协同作用，加剧了骨质疏松症的发生。

3. 不良生活习惯

精神分裂症患者的不良生活习惯的发生率明显高于一般人群，并通过多种途径对骨骼健康造成损害[11]。如吸烟可直接影响成骨细胞的功能，进而影响其对骨质的吸收和血液供应，从而加速骨质流失。酒精暴露会影响维生素D的代谢和钙的吸收，从而抑制成骨活性，同时也增加了摔倒时的骨折风险。生物节律紊乱、睡眠不足会影响生长激素和性激素的分泌，进而扰乱骨代谢平衡，再加上其它因素将骨质破坏的影响放大。

（四）遗传与表观遗传调控机制

1. 共同遗传易感基因

精神分裂症和骨质疏松症有共同的易感位点，这是共病的分子遗传基础。DRD2基因rs1800497突变可增加精神分裂症的发病风险，降低腰椎骨量，并影响成骨细胞的活性，VDR基因多态性可降低维生素D的敏感性，并可增强精神分裂症的发病风险。ESR1基因变异可通过影响雌激素信号通路参与骨质疏松症的发生发展，并与 SCH的性别差异密切相关。

2. 表观遗传调控

表观遗传学异常可导致 DNA甲基化和组蛋白修饰的改变，进而影响神经和骨代谢相关基因的表达。患者 BMSCs成骨分化相关基因RUNX2、 OSX启动子区甲基化水平升高，基因表达下调，抑制成骨分化；RUNX2、 OSX等成骨分化相关基因表达下调，对成骨分化产生抑制。多巴胺合成基因 TH甲基化异常加重精神症状。组蛋白H3和H4的乙酰化修饰异常会影响神经环路功能和骨基质合成相关基因的表达，在表观遗传学水平上形成共病型关联，这种关联可以受到药物和环境的调节，具有一定的可逆性。

3. 遗传-环境交互作用

遗传易感个体与环境因素的交互作用可显著增加其共病风险。携带DRD2和 VDR易感基因的个体，在长期药物暴露、营养缺乏和运动不足的情况下，SCH和骨质疏松的发病率明显升高，且其影响程度远远超过单一因素的作用。抗精神病药作为环境因素，可诱发遗传易感者发生表观遗传改变，加剧激素代谢紊乱和行为异常，形成“遗传易感-环境触发-病理异常”的恶性循环。绝经后、老年男性易感人群的发病风险较高[12]。

二、精神分裂症合并骨质疏松症的关键影响因素

（一）药物相关因素

药物是影响共病的核心可控因素，具有明显的种类和剂量-时效-长期依赖性。催乳素类药物引起的骨代谢损伤明显大于促乳素型，利培酮和氟哌啶醇治疗组比奥氮平和喹硫平低1.5~2倍。用药时间超过1年者骨质丢失的危险是短期用药者的3倍，且高剂量组的骨质破坏较小剂量组更为显著。联合抗抑郁剂和糖皮质激素联合应用可进一步加剧骨代谢异常，而当药物转为低损伤型时，可部分恢复骨密度[13]。

（二）人口学与临床因素

人口学和临床特征对共病风险有显著影响，随着年龄的增长，由于自身的骨代谢发生了退行性变化，再加上疾病因素的影响，骨质疏松症和骨折的发生风险呈指数增长。从性别来看，更年期妇女由于雌激素水平的降低而成为高风险人群，而男性的危险性则随着年龄的增加而逐渐增加。随着病程的延长和复发次数的增加，患者的行为和激素水平的异常将会导致骨代谢的损伤。同时伴有代谢综合征、糖尿病及甲减的人群，可通过多条通路加剧骨代谢异常，增加共病风险。

（三）生活方式与环境因素

生活方式和环境因素可通过直接和间接的方式调节共病进程。在营养状态下，25-羟维 D<30 ng/mL，日摄取钙<800 mg者，骨质流失风险增加2.2倍。运动不足和日照不足会导致成骨细胞活性下降，维生素D合成不足，一周锻炼少于150分钟者骨质疏松发生率明显增加。吸烟和酗酒是剂量依赖性损伤，一天吸烟10根以上或50克以上的人群，合并疾病的发生和骨折的风险明显增加。

三、精神分裂症合并骨质疏松症的临床筛查与干预策略

（一）临床筛查与风险评估

1. 筛查时机与人群

临床需要建立全周期的分层筛查系统，对筛查时间和高危人群进行精准筛查，以达到早期发现和早期干预的目的。筛查时间应涵盖治疗全过程，首次用药前应完成基线筛查，为后续干预提供对照；用药期间，每年定期复查，并对骨代谢进行动态监测。对于绝经后妇女、年龄大于65岁的老年人、服药时间≥5年者、催乳素升高型药物者，应将筛查间隔缩短至6个月1次。另外，有代谢综合征，糖尿病，甲状腺功能异常，长期卧床，营养不良，吸烟，酗酒等不良因素，需纳入强化筛查队列。筛查时要结合心理症状的控制，避免因症状波动而遗漏骨骼健康异常，保证筛查的连续性和针对性[14]。

2. 筛查指标与方法

筛查以骨密度检查为主，并与生化指标相结合，形成一套全面的评价体系，保证结果的准确性和可靠性。可以双能量 X射线吸收法（DXA）为金标准，对腰椎1~L4和股骨颈骨矿物质密度作为重点测量对象，按人群选取 Z值作为评价标准，以青年、绝经前妇女和老年男性为 T值， T≤-2.5为骨质疏松症，-2.5< T<-1.0为骨量减少[15]。同时进行生化指标监测，25-羟维生素D低于30 ng/mL，提示骨吸收能力不足，而β- CTX升高则提示骨吸收增强。对于无法进行 DXA检查的患者，可以暂时采用定量 CT辅助筛查，以避免由于检测手段的限制而延误诊断[16]。

3. 骨折风险评估

在骨折风险评估中，可通过整合多种因素，对骨质疏松患者10年内发生骨质疏松性骨折的风险进行准确预测，为制定干预措施提供依据。以临床常用的 FRAX量表为评价指标，综合评估患者的骨密度、年龄、性别、身高、体重、既往骨折史、父母髋部骨折史、吸烟酗酒及糖皮质激素使用史等核心危险因素，并补充用药时间、病程、活动量等精神分裂症特异指标。对于骨质疏松的患者，如果10年内发生主要骨折的风险不低于20%，或者髋骨骨折的风险不低于3%，则需要进行药物治疗。在评估时，需要结合患者的平衡能力、活动意愿等精神症状，对跌倒风险进行预测，并与骨折发生的概率相结合，形成综合危险度，从而指导个体化防治方案的制定[17]。

（二）药物干预策略

1. 抗精神病药物优化

抗精神病药物优化的核心问题是，既要控制精神症状，又要尽量减少对骨代谢的损伤，达到疗效和骨健康之间的平衡。临床上应优先选用奥氮平、喹硫平等催乳素 sparing类药物，特别是绝经后妇女和老年男性的高危人群。如果需要使用利培酮、氟哌啶醇等促乳素增敏类药物，一定要控制好剂量，不要长时间大剂量用药，还要定期监测血清催乳素水平，如果催乳素水平持续升高，伴有骨密度降低，可以换药或者联合使用催乳素抑制剂[8]。对于病程较长且有药物依赖性的患者，应避免盲目撤药，逐渐减量，改用低骨损伤药物治疗，同时加强对骨密度的监测。调整用药需要与心理症状的控制效果相结合，避免因骨骼健康干预而引起的精神症状复发，达到个体化用药优化方案的目的。

2. 骨质疏松症治疗药物

骨质疏松的治疗以钙剂和维生素D为主，并根据病人的性别、年龄和骨代谢状况选用相应的药物。钙剂的每日摄入量应控制在1000-1200 mg之间，以膳食补充为主，不足的部分可与钙制剂配合使用，以免增加肾负担。每天需要补充800-1000 IU的维生素D，如果血清25-羟维生素D水平在30 ng/mL以下，可以适当增加剂量，如果需要补充活性维生素D制剂，可以提高钙的吸收效率。绝经后女性可以选择抑制骨吸收的双膦酸盐类药物，或者选择雌激素受体调节剂（SERMs)，兼顾骨保护和安全性。对于伴有睾酮水平低的男性患者，在排除禁忌证的情况下，可以通过补充睾酮来促进骨形成，同时监测体内激素水平和骨密度的变化，适时调整给药剂量。

3. 药物相互作用管理

药物交互作用管理是保证干预安全和有效的关键，应避免可能加重骨代谢异常或影响疗效的联合用药。避免与糖皮质激素和抗癫痫药物联用，如果合并有躯体共病时，应缩短疗程，减少剂量，同时加强骨密度监测，补充钙和维生素D。抗精神病药和骨质疏松药物联合使用时，要注意两种药物之间的相互作用，比如双磷酸盐类药物和奥氮平合用时，至少要间隔两个小时，以免影响药物的吸收。定期进行 ADR监测，对患者出现的胃肠不适及肝、肾功能异常情况及时调整用药方案。建立“用药清单”，明确用药剂量、用药时间和用药间隔，指导病人规范用药，降低不合理用药对骨骼健康造成的伤害或降低疗效。

（三）非药物干预策略

1. 营养干预

结合精神分裂症患者的饮食特征，制定个体化的营养干预方案。每天要吃至少300毫升的奶制品，保证元素钙和维生素D的均衡供应。控制高盐、高糖、高脂饮食，减少尿钙排泄，减少骨质破坏，避免喝浓茶、咖啡等。针对食欲减退和偏食的患者，结合精神症状管理改善其饮食行为，必要时可采用营养制剂进行补充，保证每天摄入足够的蛋白质，为骨基质的合成提供原料。在此基础上，结合血清营养水平，对膳食方案进行定期评估，实现营养干预与骨骼健康需求的精准匹配。

2. 运动干预

运动干预可增强骨机械应力刺激，促进成骨细胞活性，延缓骨丢失，并改善患者的精神状态和运动能力。根据患者精神症状的严重性、年龄和身体素质等因素，制定一套温和、易于坚持的运动方案，比如散步、太极、哑铃操、广场舞等，每周运动时长在150分钟以上，每次30分钟以上，分多次开展，需避免高强度运动造成的跌倒骨折，锻炼前应评估病人的平衡能力和身体活动度。针对长期卧床病人，进行肢体屈伸、翻身等被动运动和床上功能锻炼，以减少骨质流失和肌肉萎缩。定期调整运动计划，逐步加大运动强度和时间，提高干预效果，并监测患者在运动过程中的身体反应和心理状态[19]。

3. 生活方式干预

生活方式干预以纠正不良生活习惯损害骨骼健康为目标，建立有利于骨骼代谢和精神康复的健康生活方式。可通过严格戒烟、戒烟来阻断尼古丁对成骨细胞的抑制作用，以避免因过度饮酒而引起维生素D代谢紊乱和骨细胞损伤。每天要保证7-8个小时的睡眠时间，要有规律的休息时间，要防止生物节律的紊乱，促进骨代谢调节激素的分泌，如生长激素、性激素等。增加日照时间，每天累计日照20-30分钟，促进维生素D的合成，注意保护，避免暴露在强烈的阳光下。在此基础上，从预防跌倒、改善居住环境、清除障碍、穿戴防滑鞋、帮助老年人使用助行工具等方面，达到减少骨折发生的目的，形成全方位的生活方式干预系统。

4. 精神症状优化管理

对精神症状进行优化管理，可以有效地控制精神症状，提高患者的饮食和运动能力，为骨骼健康干预提供支持。可采用药物治疗、心理干预和认知行为干预相结合的方法，控制积极症状，缓解负性症状对行为的影响，促进患者积极参与骨骼健康干预。对有饮食和睡眠障碍的病人进行有针对性的干预，提高饮食规律和睡眠质量，保证营养吸收和骨骼代谢。加强健康教育，使患者和家属了解精神分裂症和骨质疏松的共病知识，提高他们的认知和依从性[20]。

（四）多学科协同管理模式

多学科协作管理模式是解决精神分裂症合并骨质疏松诊疗碎片化难题的核心途径。建立由精神病医师、骨科医师、营养师、康复治疗师、专科护士等组成的多学科团队，明确各自的分工和责任，其中精神病医师负责精神症状的控制和用药，骨科医师负责骨骼健康的筛查、诊断和用药指导，营养师制定个性化膳食方案，康复治疗师制定运动计划，专业护士负责全程随访和健康指导。通过基线筛选，风险评估，方案制定，干预实施，效果监控，调整方案，实现各个环节的无缝衔接。并定期开展多学科会诊，对难治和复杂共病患者进行干预，建立随访制度，定期对骨密度、精神症状和干预依从性进行定期监测，及时发现问题，提高整体诊疗水平。

结束语

精神分裂症和骨质疏松共病是多因素相互作用的结果，机制复杂，具有个体差异性，临床干预需要兼顾精神症状控制和骨骼健康保护。在未来研究中，可以菌群-骨骼轴为切入点，通过大样本纵向队列研究，对干预效果进行验证，并寻找可用于早期筛查的特异标志物。同时，进一步完善骨健康常规筛查体系，加强精神科和骨科学科的合作，实现共病的早期发现和早期干预，促进患者身心健康的同步提高。

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