规范治疗对输血依赖型地中海贫血患儿生长发育及铁过载的疗效评估

摘要：目的探讨规范治疗对输血依赖型地中海贫血（TDT）合并铁过载患儿生长发育及铁过载的影响。方法纳入62例首次口服DFX祛铁治疗的TDT患儿，收集治疗前临床资料，每年评估生长情况，每3个月检测血液生化指标并记录脏器损害，随访2年。结果治疗前96.7%患儿存在生长发育迟缓，其输血前血清铁蛋白（SF）水平显著高于正常患儿（P<0.05），血红蛋白（Hb）水平显著低于正常患儿（P<0.05）。规律口服DFX后，患儿SF水平逐年降低，治疗后1年、2年与治疗前及组间差异均显著（P均<0.05）。铁过载程度不同时脏器损害发生率差异显著（P<0.05），但治疗前、后1年、2年的脏器损害发生率（19.35%vs 29.03%vs 27.42%）组间差异不显著（P>0.05）。结论高量输血联合低铁负荷可显著改善TDT患儿生长发育；DFX能有效减少铁负荷，不良反应少，值得临床推广。

关键词：规范治疗；TDT患儿；铁过载；脏器损害

中图分类号：R55

0引言

TDT是一类因珠蛋白基因有缺陷导致血红蛋白合成出现障碍的严重遗传性血液疾病，主要包含重型β地中海贫血以及部分输血依赖的非β重型地贫类型，该病在全球范围内尤其是地中海沿岸、中东和东南亚地区属于高发情况[1]。我国南方各省如广西、广东、云南等地同样也是高发区域，由于患者自身造血功能存在缺陷，TDT患儿需要终身依赖规律性输血来维持生命，但反复输血在纠正贫血、保障患儿生存的也必然会导致体内铁进行性蓄积[2]，过量的铁沉积于心肌、肝脏、内分泌腺等实质脏器，可引发心肌病、肝纤维化、糖尿病、性腺发育不全等多系统损害[3]，严重影响患儿的长期生存质量。对于TDT患儿，现代医学已经有了以规范输血联合规律祛铁治疗为核心的标准化治疗方案，规范输血的目的是维持血红蛋白处于安全水平，从而抑制自身无效造血，减轻骨髓扩张以及髓外造血对骨骼的侵蚀，同时保障机体各组织器官能有正常的氧供，而规律祛铁治疗是通过铁螯合剂促进体内过量铁的排泄[4-5]，以此延缓或者逆转铁过载性脏器损伤，从理论层面来说，规范的输血与祛铁治疗能够形成协同效应，输血保障患儿的能量供应和代谢方面的需求，为其生长发育提供物质基础，祛铁则保护内分泌器官免受铁毒性损害[6]，为生长激素的合成与分泌创造适宜的内环境。本研究拟探讨规范治疗对TDT患儿体格生长、青春期发育及铁代谢指标的影响。

1资料及方法

1.1基本资料

在2020年10月至2022年1月期间，本研究选取我院收治的62例TDT合并铁过载患儿作为研究对象。其中，男性患儿有32例，女性患儿有30例。这些患儿的年龄分布在2至14岁之间，平均年龄为（5.33±1.59）岁。

1.2相关标准

1.2.1诊断准则

TDT的确诊主要依据患者是否需规律性输血治疗，而不单纯取决于基因型特征。鉴于遗传修饰因子的作用，即使基因型相同的地贫患者，其临床症状也可能呈现明显异质性。

铁过载：SF水平在1000至2500μg/L之间定义为轻度铁过载；SF水平在2500至5000μg/L之间定义为中度铁过载；SF水平超过5000μg/L则被归类为重度铁过载。

1.2.2纳入标准

纳入标准：依据相关诊断标准确诊为TDT；有规律输血史，且输血频率至少每月一次；合并铁过载，血清铁蛋白水平超过正常上限；患者及其监护人同意参与研究。

1.2.3排除标准

排除标准：患有其他影响生长发育的慢性疾病；近期参加过其他临床试验；对祛铁药物有过敏史或禁忌症；关键信息记录不完整的患者；未签署知情同意书的患者。

1.3方法及指标

（1）采集TDT患儿的基本临床信息：性别、年龄、身高、体重、初次输血时间、输血前血红蛋白（Hb）水平、血清铁蛋白（SF）含量、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）及血肌酐等指标。同时登记治疗过程中发生的各类不良事件。

（2）参照我国儿童生长发育评价标准，对TDT患儿的体格发育情况进行评定，分析是否存在生长迟缓现象。

（3）①实施规律性输血，频率为每2至4周一次，输注浓缩红细胞剂量为0.5至1.0 U/10kg，确保输血前Hb浓度不低于90g/L，输血后Hb维持在120至140g/L之间。当患儿累计输血次数达到10至20次，且SF水平超过1000μg/L时，开始启动去铁治疗；②每月使用DFX不少于22天，或全年累计不少于225天，给药剂量为20至40mg/(kg·d)。

（4）在TDT患儿完成首次输血后，开展定期随访，每年一次，测量身高与体重。每三个月检测并记录Hb、SF、ALT、AST和血肌酐等生化指标，同时收集随访期间出现的任何不良反应信息。

1.4统计学方法

使用SPSS26.0软件进行统计学分析,定量资料表示为(x̄±s),行t检验,计数资料采用卡方检验,以例数(n)､率(%)表示;P<0.05组间差异显著。

2结果

2.1基本病情信息

TDT患儿的基本病情见表1。

2.2规范治疗前生长发育与Hb、SF的关系

规范化治疗前，TDT患儿生长迟缓率达96.7%。生长迟缓组输血前血清铁蛋白显著高于正常组，而血红蛋白水平显著低于正常组，组间差异均显著(P均<0.05)，见表2。

2.3 SF的变化

经DFX干预后，患儿的SF水平均较前一年下降，与治疗前相比，治疗第1年及第2年的SF浓度差异均有统计学意义，且治疗第1年与第2年之间的SF水平差异也具有显著性。(P均<0.05)，见表3。

2.4输血前Hb与脏器损害的关系

输血前Hb水平在90g/L上下时比较，患儿脏器损害发生率组间差异不显著(P>0.05)，见表4。

2.5铁过载程度与脏器损害的关系

比较铁过载患儿在不同程度时的脏器损害发生率，组间差异显著(P<0.05)，见表5。比较TDT患儿在治疗前、治疗后1年、治疗后2年的脏器损害发生率（19.35%vs29.03%vs27.42%），组间差异不显著(P>0.05)，见表6。

表1 TDT患儿基本病情（例，岁，g/L）

表2规范治疗前生长发育与Hb、SF的关系(x̄±s)

表3不同治疗时间的SF水平(x̄±s)

注：(1)治疗前相比；(2)治疗后第1年相比。

表4输血前Hb与脏器损害的关系[n(%)]

表5脏器损害与铁过载程度[n(%)]

表6 DFX治疗前后脏器损害的变化[n(%)]

3讨论

输血依赖型地中海贫血患者生存高度依赖长期规律输血，不过反复输血特别容易引发体内铁负荷超标，进而导致过量铁在心脏、肝脏等关键器官不断沉积，由此产生的铁过载相关并发症存在致命风险，所以在临床实践里祛铁治疗与输血支持被视作同等关键的干预措施[7]，对此类患者的管理要遵循极为严苛的规范，要求他们接受终身治疗并定期返院进行随访，这种长期且持续的治疗模式给患者本人带来巨大身心负担，也对其家庭及社会造成显著经济和心理压力。目前我国针对输血依赖型地中海贫血患者治疗现状及其疾病负担的系统性研究比较匮乏，主要是因为重型患者总体数量有限且地理分布高度分散，同时社会层面及政府相关部门对该群体的关注度与政策扶持还需加强，当前规律输血是维持患者生命的基础手段，而造血干细胞移植是唯一具备潜在治愈可能的疗法，然而受限于供体配型成功率低、治疗成本高昂等因素[8-9]，绝大多数患者只能依靠定期输血维持基本血红蛋白水平。体内不断持续累积起来的铁会对垂体、甲状腺等调控生长发育的关键内分泌腺体造成进行性损害，进而会导致儿童患者出现生长迟缓、青春期延迟等临床表现，地拉罗司作为一种新型的铁螯合剂，由于它具备良好的脂溶性，在清除细胞内铁方面展现出比传统水溶性螯合剂更优的潜力[10]，这种药能够在体内维持较为稳定的血药浓度，并且采用的是口服给药的方式，适用于2岁及以上的儿童群体，截至目前为止，地拉罗司已经在100多个国家和地区获得批准用于临床治疗。

3.1规范治疗对TDT患儿生长发育的改善作用及其影响因素

从病理生理机制方面来分析，慢性贫血造成的组织缺氧会直接影响生长板软骨细胞增殖与分化，同时激活下丘脑-垂体轴应激反应进而抑制生长激素分泌，而铁过载会通过诱导氧化应激损伤，直接沉积在垂体前叶以及甲状腺、性腺等靶腺，干扰生长激素-胰岛素样生长因子-1轴正常功能形成多重打击[11]。本研究结果和国内外相关研究结论基本保持一致，提示在临床实践中，既要通过规范输血来保障组织氧供，也要通过规律祛铁来保护内分泌器官功能，二者是缺一不可的。虽然本研究没有对治疗后的生长发育指标做纵向对比分析，但从SF水平下降趋势能推断规范祛铁治疗或许为患儿追赶生长创造有利条件，地拉罗司作为新型口服铁螯合剂凭借良好脂溶性可有效清除心肌细胞、肝细胞及内分泌腺细胞内过量铁[12-13]，且口服给药方式明显提高患儿尤其是儿童群体治疗依从性，在本研究里患儿SF水平在治疗第1年和第2年均比治疗前显著下降，并且第2年较第1年还有进一步改善，这表明长期坚持规范祛铁治疗对逆转铁过载存在累积效应，不过生长发育的改善通常滞后于铁负荷的下降，需要更长时间随访观察才能充分显现出来，这也是后续研究需要重点关注的方向。

3.2规范祛铁治疗对铁过载的改善效果分析

SF是反映机体铁储存状态的核心指标，它的动态变化能直接体现祛铁治疗效果。在本研究里，治疗第1年SF均值从2232.5μg/L降到1846.8μg/L，降幅大概为17.3%，治疗第2年进一步降到1459.3μg/L，和治疗前相比累计降幅达34.6%。这一改善趋势和国内外多项关于地拉罗司疗效的研究结果相符合，表明地拉罗司在儿童TDT患者中降铁效果良好。从药理学角度进行分析，地拉罗司的疗效优势可能和它独特的分子结构有关系。作为一种三价铁螯合剂，地拉罗司具有高度亲脂性，能够穿透细胞膜进入细胞内部，有效清除胞质内及线粒体中的不稳定铁池，进而减少铁诱导的氧化损伤[14]。它的半衰期长达8-16小时，可维持24小时持续螯合活性，每日一次口服的给药方式显著提高了患儿治疗依从性。在本研究中，要求患儿每月使用地拉罗司不少于22天或全年累计不少于225天，这种规范化用药方案为疗效的持续改善提供了保障。

虽然SF水平已经有了显著下降，但治疗两年后仍有部分患儿处于中度甚至重度铁过载状态，这表明个体间对祛铁治疗的反应存在比较大的差异，影响祛铁疗效的因素可能包含基因多态性导致的药物代谢差异、患儿实际服药依从性、饮食中铁摄入量、输血频率及输血量的个体差异等，这就提醒临床医生在制定祛铁方案的时候，需要充分考虑个体差异，必要时进行血药浓度监测或者联合用药，以此来实现个体化治疗。

3.3铁过载程度与脏器损害的关系

铁的细胞毒性主要靠催化Fenton反应来产生大量羟自由基，进而诱发脂质过氧化、蛋白质变性以及DNA损伤，最终致使细胞出现凋亡或者坏死的情况。心脏属于铁沉积最为敏感的器官之一，铁相关性心肌病是TDT患者死亡的主要原因所在，肝脏是铁储存的主要场所，长期铁过载会进展为肝纤维化甚至肝硬化，内分泌腺像胰腺β细胞、垂体促性腺细胞等对氧化应激特别敏感，容易出现功能衰竭的状况。然而在本研究里比较治疗前后脏器损害发生率的变化时，并未观察到显著的差异，这一看似矛盾的结果需要审慎进行解读。可能的原因包含以下方面，其一，本研究中脏器损害的判定主要依据ALT、AST、血肌酐等生化指标以及临床症状，这些指标反映的是器官损伤的结果而非过程，其改善往往滞后于铁负荷的下降[15]，其二，地拉罗司本身可能存在一定的药物不良反应，例如本研究中治疗后出现ALT/AST升高、皮疹、恶心等事件，部分抵消了祛铁治疗带来的获益，其三，随访时间仅有两年，对于逆转已形成的脏器纤维化等器质性改变而言可能还显得不足，其四，样本量有限且未设立平行对照组，难以排除混杂因素所带来的干扰。

本研究里输血前Hb水平和脏器损害发生率没有明显关联，这表明当血红蛋白维持在大约90g/L的状况下，贫血本身对脏器功能产生的影响或许已通过输血得到纠正，而铁过载变成决定脏器损害的主要矛盾，这一发现对现行指南中有关输血前血红蛋白维持在90-105g/L的建议起到支持作用，同时突出祛铁治疗在脏器保护中的核心地位。

综上所述，TDT患儿通常会出现生长发育滞后的情况，这和长期贫血以及体内铁负荷过高密切相关，采取规范化的输血联合铁螯合干预措施，能够有效改善患者的生长状况并缓解铁过载，DFX长期使用对内脏器官产生的影响较小，患者对其依从性表现良好可作为优先推荐治疗方案，不过鉴于当前研究样本量比较有限且随访时间相对较短，后续研究需要扩大纳入规模并延长观察周期，从而更充分地评估上述治疗策略的长期有效性与安全性。

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作者简介：董娜（1989—)，女，汉族，河北省石家庄市人，本科学历，研究方向为输血方向。