基于替格瑞洛的DAPT方案治疗冠心病的研究进展

摘要：冠心病急性冠状动脉综合征( Acute coronary syndrome，ACS) 是在动脉粥样硬化（AS）的基础上发展来的，由冠状动脉斑块发生侵蚀、痉挛或破裂导致局部血栓形成，使冠状动脉出现阻塞，从而导致心肌急性缺血的发生；经皮冠状动脉介入治疗（Percutaneous coronary intervention，PCI）可迅速开通ACS患者阻塞的冠状动脉并恢复心肌供血。不论是ACS患者或是PCI术后的患者，术后长期药物治疗的基础就是双联抗血小板治疗。近些年来，基于替格瑞洛（一种 P2Y12 受体拮抗剂）的双联抗血小板治疗方案已经得到了国内外指南的推荐，其相较于氯吡格雷的DAPT方案可有效的降低缺血事件的风险，同时增加出血事件的发生风险。因此我们在此来讨论基于替格瑞洛的双联抗血小板治疗的价值及风险评价，为个性化得治疗冠心病提供理论基础。

关键词：双联抗血小板治疗、替格瑞洛、出血事件、系统评价

Abstract: Acute coronary syndrome (ACS) in coronary heart disease develops on the basis of atherosclerosis, arising from local thrombosis caused by erosion, spasm, or rupture of coronary artery plaques, leading to coronary artery obstruction and subsequent acute myocardial ischaemia. Percutaneous coronary intervention (PCI) can rapidly reopen obstructed coronary arteries in ACS patients and restore myocardial perfusion. For both ACS patients and those post-PCI, dual antiplatelet therapy (DAPT) forms the cornerstone of long-term pharmacological management. In recent years, DAPT regimens based on ticagrelor (a P2Y12 receptor antagonist) have gained endorsement in domestic and international guidelines. Compared to clopidogrel-based DAPT, ticagrelor-based regimens demonstrate a reduced risk of ischaemic events, albeit with an increased risk of bleeding complications. We therefore discuss the value and risk assessment of ticagrelor-based dual antiplatelet therapy to provide a theoretical foundation for personalised treatment of coronary heart diseases.

Keywords: DAPT, ticagrelor, bleeding events, systematic review

1. 引言：

双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）即阿司匹林联合一种 P2Y12 受体拮抗剂（氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷等），以协同强效地抑制血小板聚集，防止血栓的发生。替格瑞洛是一种新型的与血小板二磷酸腺苷(ADP)受体可逆结合的口服P2Y12受体拮抗剂[1]。与氯吡格雷比较，其抗血小板聚集作用起效更快、效果更强。由于其与ADP受体的结合是可逆性的，血小板功能可以在停药后三天完全恢复[2]。Plato研究显示[3]，接受替格瑞洛治疗的ACS患者与接受氯吡格雷治疗的患者相比，主要不良事件（MACE）的相对风险降低了16%，全因死亡的相对风险降低了22%。因此，目前ESC、ACC与我国急性冠脉综合征（ACS）指南[4]均推荐替格瑞洛作为双联抗血小板治疗（DAPT）的一线治疗，并用于ACS合并慢性肾病、高血小板反应性、复杂冠状动脉等患者[5]。

口服给药后，替格瑞洛被迅速吸收，可不经代谢途径激活而直接发挥抑制血小板聚集作用，并显示出线性药代动力学(PK)谱。替格瑞洛可经CYP3A4于肠道和肝脏中代谢，通过肝细胞色素P450 (CYP)酶(主要通过CYP3A4/5亚型)部分代谢为AR-C124910XX。ARC124910XX有与替格瑞洛近乎相同的抗血小板活性，在健康受试者中约占替格瑞洛系统暴露量的30-40%，在ACS[6-8]患者中约占20%。

多项研究表明[9]，中国受试者口服替格瑞洛90mg的稳态峰浓度和浓度时间曲线下面积（AUC）比口服替格瑞洛100mg的白人受试者高40%。来自dispersion -2和PLATOPK的多中心研究报告[10]称，替格瑞洛在东亚人群中的生物有效性比白人人群高出33-48%。目前，替格瑞洛在中国治疗ACS患者的给药方案符合国际指南。然而，由于与欧美人群在替格瑞洛药代动力学和药效学可能存在差异[11]，依赖欧美ACS指南制定的国际剂量可能增加中国ACS患者出血风险。

因此我们在遵循指南的前提下将上述因素予以干预和调整，同时结合患者自身因素制定出个体化的DAPT方案，来平衡其缺血及出血风险，从而得到更多的临床获益。 

2. 检索策略和参考标准

我们在中国知网及PubMed上检索了2010-01-01至2025-09-01期间发表的相关中文及英文文献，使用术语DAPT、血小板功能、替格瑞洛、出血事件、指南、系统评价、Meta分析。重点关注近5年发表的文章，相关的初期研究亦在参照范围。

3. DAPT治疗方案的争议与共识

替格瑞洛单药治疗目前因缺乏长期单药抗板治疗获益的相关研究，故暂未被指南推荐为常规的抗板药物单一疗法，但其已被批准用于DAPT的治疗范畴。指南[12-13]支持的治疗时间由6月至12月不等，在宏观的患者群体来说：ACS或其PCI术后患者需长期口服基于替格瑞洛的双联药物长达12个月，而慢性冠脉综合征（Chronic coronary syndrome，CCS）患者PCI术后至少维持6个月；具体到患者个体，经过临床评估为高出血风险的患者应适当地缩短DAPT时间，而评估为低出血风险且患者本身血管条件差，对应缺血风险大的患者来说，应适当地延长DAPT时间。PEGASUS-TIMI 54试验表明，除低剂量阿司匹林外，替格瑞洛在心肌梗死后的中位起始时间为1.7年，与心血管死亡、心肌梗死复发和卒中相关，但与安慰剂相比，大出血风险增加。与低剂量阿司匹林加安慰剂(33 8,5.25%)相比，每日两次接受替格瑞洛90mg或60mg的患者心肌梗死复发率显著降低(分别为275,4.40%和285,4.53%)，HR = 0.84,95%CI=0.72-0.98;P= 0.03[14]。在13885例有症状的外周动脉疾病患者的(EUCLID)试验[15]中，与氯吡格雷相比，平均随访30个月后，在降低心血管死亡的主要终点事件方面，没有显示出替格瑞洛优于氯吡格雷。然而，替格瑞洛与缺血性卒中的显著减少相关(OR: 0.78,95% CI: 0.62-0.98;P = 0.03)，这可能是其减轻血管炎症和减缓动脉粥样硬化进展能力的证据。在缺血事件降低的方面来说，替格瑞洛对氯吡格雷表现出了明显的优效性，但出血事件的风险增加可能将这种临床获益抵消。在一项前瞻性临床研究[16]中，入选诊断为急性冠状动脉综合征并接受DAPT(阿司匹林和替格瑞洛)的患者631名，随访12个月。检测了替格瑞洛和一种主要活性代谢物的血药谷浓度，133例患者发生1型或2型出血事件。出血患者替格瑞洛中位浓度(四分位数范围)显著高于无出血患者([196.2-458 ng/mL] vs.[140.4-341.9 ng/mL],P < 0.001)。因此个体间药代动力学变异是药物治疗反应不同的重要原因。研究替格瑞洛与出血事件及缺血事件之间的暴露-反应关系非常重要。

4. 出血因素相关性分析

ACS及PCI术后患者出院后很难维持替格瑞洛为主导的DAPT的方案；他们常因药物的不良反应而停药。据一项Meta数据分析研究（n=354）[17-18]，最常见的停药原因为呼吸困难，其次是不同程度的出血，第三为计划手术而停药。而排在第二位的出血，占比约3.7%。影响出血的因素包括以下几点：在一项检索了美国食品药品监督管理局不良事件报告系统2016-2018年收到的替格瑞洛致出血事件的报告中(n=5345)，出血事件女性占比明显高于男性患者（32. 54% vs. 27. 86%，P＜0.001），并具体将出血事件细分到各个器官，结果得出女性在生殖系统及乳腺疾病、各类手术并发症、皮肤、组织类疾病等出血事件构成方面显著高于男性[19],边桂芝等[20]的研究也印证了这一点。一项单中心观察性队列研究[21]采用联合应用阿司匹林和替格瑞洛冠心病患者（n=568），通过查阅临床电子病历，电话随访采集患者信息，采用多因素Logistic回归分析显示年龄是联合应用替格瑞洛和阿司匹林的冠心病患者出血事件的独立风险因素（OR=0.97，95% CI=0.95 ~ 1.00，P=0.02），同样一项单中心前瞻性队列实验用同样的方法也印证了年龄为出血的风险因素[22]。我国一项合并高出血风险（HBR）的ACS患者中探索影响PCI术后1年内发生出血事件的影响因素的研究[23]，尝试构建了针对HBR患者群体出血风险的预测模型,吸烟状态， 包括既往缺血性卒中病史及外周血管疾病、消化性溃疡病史、血红蛋白、血小板以及估算肾小球滤过率为影响合并HBR的ACS患者PCI术后12个月内发生出血的相关影响因素。此外不同种对替格瑞洛的反应也不尽相同[24]，同时还有研究显示合并用药，如非甾体抗炎药或抗凝药等均可能成为替格瑞洛导致出血的因素[25]。因此由于替格瑞洛主导的DAPT导致出血因素的复杂性，我们仍需进一步探索。

5. DAPT方案的优化探索

在老年患者中使用标准剂量的替格瑞洛仍然存在争议。在POPular AGE试验中，包括1002名年龄在70岁或以上的ACS患者，随机分配氯吡格雷与替格瑞洛90 mg，每日两次，同时服用低剂量的阿司匹林，结果为服用两种药物的药物停药和临床相关出血的风险不同，与疗效结果无明显关联。具体而言，氯吡格雷治疗与PLATO大出血或小出血的主要出血终点率显著降低相关(18%vs24%，P = 0.01 8)。值得注意的是，氯吡格雷的致死性出血明显低于替格瑞洛(0%vs1%，P = 0.0 26)，当与其他定义(包括TIMI和BARC量表[26])进行评估时，出血风险的降低保持一致。与此相一致的是，来自SWEDEHEART登记处的一项分析，包括14,005例老年(≥80岁)心肌梗死患者，发现替格瑞洛90mg每日两次，与出血风险增加相关[27]。综上所述，这些数据表明替格瑞洛90mg每日2次可能不是老年患者的最佳剂量。

较低剂量的替格瑞洛(60mg，每日两次)已在PEGASUS -TIMI 54试验中进行了测试，考虑到出血、呼吸困难和停药率较低，与标准90mg剂量相比，获得了更好的获益-风险评价[28]。在新一代西罗莫司洗脱支架治疗急性冠脉综合征(TICO)的患者接受替格瑞洛单药治疗3个月后DAPT的回顾性分析中包括3056名参与者，在64岁之前，主要终点(大出血、死亡、心肌梗死、支架血栓形成、卒中）与以替格瑞洛为基础的12个月DAPT相比，单独使用替格瑞洛治疗3个月后DAPT，其主要终点发生率随着年龄的增长而增加。大于64岁的患者大出血和主要不良心脑血管事件发生率显著降低[29]。

    由于人口老龄化和预期寿命延长，老年人在接受PCI治疗的ACS患者中所占比例越来越大。如果在早期像老年人一样的高风险人群中使用低剂量替格瑞洛，其风险-收益比可能更为明显；相反若低风险人群使用较高剂量的替格瑞洛其收益也会相应变大。先前这些探索也提示我们要依靠临床相关指征来指导判断抗板治疗的时长和强度。

6.DAPT强度的基准与比较

临床上常用来评估抗血小板聚集治疗强度的指标是血小板聚集率（PAR）及血小板聚集抑制率(PAIR)。高血小板聚集率（对血小板聚集治疗反应不良）与血栓事件的高风险和出血事件的低风险相关，相反低血小板聚集率（对血小板聚集治疗反应良好）与血栓事件的低风险和出血事件的高风险相关。

一项老年患者(70岁或以上)使用强效P2Y12抑制剂进行双重抗血小板治疗时血小板对激动剂刺激反应的研究，对79例PCI治疗后接受普拉格雷治疗和77例替格瑞洛治疗的患者，采用多电极聚集法观察血小板聚集对花生四烯酸(AA)、ADP、胶原蛋白、蛋白酶激活受体(PAR)-1激动剂SFLLRN和PAR-4激动剂AYPGKF的反应。在总体研究人群(n=156)中，年龄≥70岁的患者(n=33)对AA、ADP和SFLLRN的血小板聚集低于年轻患者(均p<0.05)。在年龄≥70岁的患者中，接受普拉格雷治疗的患者血小板聚集对AA、胶原蛋白和AYPGKF的反应明显低于接受替格瑞洛治疗的患者(p<0.05)。这表明老年患者服用替格瑞洛后，对ADP诱导的血小板聚集的抑制作用增强[30]。为了评估血小板检测在实际生活中的影响，TRANSLATOR - POPS[31]研究开展了血小板功能研究的评估，结果发现血小板功能检测对接受PCI的ACS患者的预后未显示出显著影响。因此，目前血小板功能检测在治疗决策中的作用仍不明确，尽管研究仍在持续探索，试图更精准地界定可能从这种检测中获益的患者群体，以期提高其适用性。

7.总结

抗血小板药物在血栓性疾病的治疗中至关重要，但其高度可变的性质使得选择合适的药物和给药方案成为一项挑战。这在接受PCI治疗的ACS患者中尤其重要，他们通常需要1年的DAPT治疗来预防支架血栓形成的并发症。由于出血和血栓形成是连续存在的，DAPT本质上增加了出血的风险，因此，它参与了一种微妙的平衡行为，最好是根据患者的具体要求进行调整。在寻找最优DAPT策略时，已经研究了许多候选方法。两种最有希望的方法，降低剂量（替格瑞洛90mg调整为60mg）和缩短DAPT时长已被证明可以在不影响抗血栓疗效的情况下可以减轻出血风险。

临床在运用基于替格瑞洛的DAPT方案治疗冠心病时，常需关注的问题是，对于具有较高出血风险和较高缺血风险的患者，应如何选择抗血小板治疗（涵盖抗血小板治疗的应用与强度），从而找出出血风险和缺血风险的最佳平衡点，以获取最优获益。临床医生在治疗时，应考虑既往出血情况、严重程度，以及出血发生时间与就诊时间的间隔长短，还有当时的诱因等因素，同时留意患者出血的潜在原因是否已得到纠正；此外，还需评估患者缺血高危因素的控制情况，例如血压、血糖是否达标，体重管理以及戒烟健康教育是否落实等。

最后，任何DAPT策略的益处都应该在经济负担和临床可行性的背景下考虑。 研究个体化的DAPT方案来定制冠心病患者长期的服药方案是未来的一个重要研究方向。

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