一例高原地区慢性阻塞性肺疾病患者肺动脉高压靶向药物治疗报道

【摘要】回顾性分析1例高原地区慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者的临床资料，患者常规治疗效果不佳后，尝试给予安立生坦靶向药物降费动脉压治疗，观察治疗后患者肺动脉收缩压显著下降，胸腔积液明显吸收，血氧饱和度持续改善，一般状态明显好转，随访6个月住院次数较之前减少。对于常规治疗效果不佳的慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者，安立生坦可能具有一定的临床应用价值。

【关键词】高原地区；慢性阻塞性肺疾病；肺动脉高压；安立生坦；靶向治疗

一、研究背景与现状

1、高海拔地区COPD和肺源性心脏病的发病率及流行病学

高原地区（海拔≥2500m）因大气氧分压随海拔升高呈指数级下降，慢性低氧暴露成为COPD和肺源性心脏病（简称 “肺心病”）高发的核心诱因。相关调查显示，该区域COPD导致肺心病患病率远高于平原地区，且随海拔升高、年龄增长而显著上升，男性患病率略高于女性，推测与男性高原体力劳动暴露率更高相关[1]。

流行病学特征表明，高原COPD患者合并肺动脉高压的比例极高，且肺动脉收缩压水平显著高于平原同类患者。同时，该类患者年住院率、5 年病死率均为平原患者的 2.5 倍以上。长期吸烟、慢性阻塞性肺疾病病史、反复呼吸道感染及寒冷气候暴露是其独立危险因素，且海拔每升高一定幅度，发病风险便会相应增加[2]。

2、目前慢性阻塞性肺疾病引起肺源性心脏病的治疗现状

COPD 是高原地区肺心病的首要病因，当前治疗围绕控制气道炎症、改善通气功能与减轻右心负荷展开，但存在显著局限性[3]。

基础治疗效能不足，长期低流量氧疗虽能提升生存率，但高原患者规范坚持率低；吸入性药物可缓解气道痉挛，却无法逆转已形成的肺血管重构，对肺动脉高压的控制效果有限。对症治疗存在短板，利尿剂虽能减轻水肿但易引发电解质紊乱，正性肌力药物仅适用于急性发作，不宜长期使用。

抗感染治疗难度大，高原地区常见致病菌耐药率高，导致 COPD 急性加重期疗程延长，且复发率居高不下[4]。整体来看，大量患者经规范常规治疗后仍存在肺动脉高压控制不佳的问题，年反复住院率高，现有方案对肺动脉高压的控制局限性凸显。

3、靶向药物对COPD引起肺动脉高压的指南说法及国内外报道

（1）指南推荐现状

国内外权威指南对降肺动脉压力靶向药物用于 COPD 相关肺动脉高压（COPD-PH）态度未给出明确态度，只是建议使用谨慎。2022年欧洲心脏学会与呼吸学会联合发布的《ESC/ERS 肺动脉高压诊断和治疗指南》不常规推荐 ERA、PDEi 等靶向药物用于单纯 COPD-PH，认为其可能抑制肺血管低氧代偿收缩，加重通气 / 血流比例失调，诱发呼吸衰竭（1A）。由中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组等发布的《中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021版）》对于肺部疾病和（或）低氧所致肺动脉高压的治疗意见推荐上，同样不推荐肺部疾病和（或）低氧所致PH患者常规使用靶向药物（1C）。

（2）国内外研究报道

尽管国内外指南对靶向药物用于 COPD 相关肺动脉高压限制严格，但近年高原地区探索性研究显现突破性价值。2022 年《Chest》研究显示，安立生坦治疗 6 个月可显著降低重度患者肺动脉压、提升运动耐力且无严重呼吸衰竭发生。2023 年国内研究表明，西地那非能降低肺动脉压、减少住院次数。基础研究发现高原患者相关受体高表达，为靶向治疗提供靶点。但现有研究样本量小、缺乏随机对照、随访时间短，证据级别低，所以需要高质量研究验证 [6]。

二、病例资料汇报

（一）一般资料

患者女性，65岁，常住甘肃省天祝藏族自治县（平均海拔2600m）地区，反复咳嗽、咳痰10年，加重伴胸闷、气促2个月，近5年每年因急性加重每年住院3~4次，主要诊断为“COPD、肺源性心脏病、心力衰竭、胸腔积液、心功能III级”，长期家庭氧疗（每日10~12小时，流量2L/min）。重要体格检查有：血压130/85mmHg，血氧饱和度（SpO₂）82%（未吸氧状态），轻度凹陷性双下肢水肿。第一次心脏彩超测量：肺动脉收缩压（PASP）85mmHg，三尖瓣中度反流。血气分析（未吸氧）：PaO₂52mmHg，PaCO₂58mmHg、Lac：3.21mmol/L。肺功能检查：FEV₁/FVC 58%，FEV₁占预计值45%，BNP：4272pg/ml。

（二）治疗方案

1. 既往治疗史（近 5 年）

每次急性加重均于当地卫生院接受治疗，基本方案为：氧疗、抗感染、平喘、化痰、利尿。治疗局限，每次住院 10-14 天后症状暂时缓解，但出院后1月左右即复发，胸闷、气促进行性加重，最终发展至穿衣、如厕等日常活动明显受限。

2. 我院治疗方案

常规治疗阶段（第 1-14 天）：胸腔闭式引流术，双侧胸腔引流淡黄色液体共约3000ml，持续低流量吸氧（2L/min），布地奈德福莫特罗粉吸入剂（160μg/4.5μg，bid），氨溴索（30mg，tid），呋塞米（20mg，qd）+ 螺内酯（20mg，qd），头孢哌酮舒巴坦（3g，bid）。

上述疗效后患者咳嗽、咳痰减轻，水肿消退，但胸闷、气促改善不明显，吸氧状态下 SpO₂为 85%-88%，复查 PASP 82mmHg，三尖瓣反流未见减轻，胸腔积液再次出现。

3. 联合肺动脉高压药物靶向治疗

靶向治疗阶段（第 15 天起）：经科室讨论并签署知情同意书后，加用安立生坦片 2.5mg，qd 口服；一周后加量至5mg，qd，三月后加量至7.5mg，qd，维持至今；期间密切监测 BP、SpO₂等生命体征变化，期间抽血复查肝肾功能，定期行心脏彩超及胸部 CT检查。

（三）随访

治疗 1 个月：胸闷、气促明显缓解，心功能改善，可缓慢行走 50m；吸氧状态下 SpO₂升至 92%-94%，胸腔积液较前产生明显减少；查心脏超声PASP 降至 71mmHg，三尖瓣反流较前减轻，为轻-中度，肝肾功能正常。

治疗 3 个月：日常活动耐力显著提升（可独立做家务），无急性加重；吸氧 SpO₂ 94%-96%；胸腔积液基本吸收，肺动脉压和三尖瓣反流变化不明显，BNP 降至 430pg/mL。

治疗 6 个月：心功能明显提升，日常活动不受限，心功能II级；心脏超声提示PASP较前明显下降，目前为45mmHg，三尖瓣反流变为轻度，未产生胸腔积液。无头痛、肝损伤等不良反应[7]。

（四）结论

安立生坦治疗高原地区 COPD 相关肺动脉高压是有效的，本例患者经治疗后肺动脉压显著降低、血氧饱和度持续改善、住院次数明显减少。但本病例中安立生坦每日 5mg 是否为最佳剂量仍不清楚，其长期疗效及安全性缺乏数据支撑，需大量临床研究进一步探索。

（五）讨论

1. 高原地区 COPD-PH 靶向药物治疗争议及高等级文献支持

高原地区 COPD 相关肺动脉高压靶向治疗的核心争议，聚焦于靶向药物是否会破坏低氧代偿平衡。反对者依据指南观点提出，此类药物扩张肺血管可能增加无效灌注，加重通气 / 血流比例失调，尤其对通气功能差的患者，存在诱发呼吸衰竭的风险[8]。

但支持方有充分研究证据佐证：相关 Meta 分析显示，ERA 类药物治疗后肺动脉压显著下降，且血氧饱和度未受明显影响，呼吸衰竭发生率极低；基础研究亦证实，高原患者肺血管重构以平滑肌增生为主，靶向药物可特异性阻断相关受体、抑制重构，对低氧代偿机制影响较小，在规范监测下具有可行性。

2. 其他类型靶向药物降 COPD-PH 现状

PDEi 类靶向药物以西地那非、他达拉非为代表，在高原 COPD 相关肺动脉高压治疗中可降低肺动脉压，但存在明显短板，易引发头痛、面部潮红等不良反应，长期使用还可能产生耐药性。

前列环素类似物如依前列醇，虽扩血管作用强劲，但需通过静脉注射给药，操作复杂，且低血压发生风险高，仅适用于重度患者的姑息治疗。

相较而言，ERA 类药物（安立生坦）不良反应发生率最低，患者耐受性最优，更适合此类患者长期治疗[9]。

3. 国内联合靶向药物治疗先例

国内关于联合靶向药物治疗慢阻肺相关肺动脉高压的报道极少，且均为小样本研究。2023 年有研究报道 1 例重度患者联合安立生坦与西地那非治疗，虽肺动脉压下降明显，但出现肝功能异常，经治疗后恢复。2024 年一项回顾性研究显示，安立生坦联合他达拉非可降低肺动脉压，但不良反应发生率较高，以低血压、头痛为主。目前该疗法无指南推荐，安全性数据缺失，临床应用需严格限制。

4. 最佳靶向药物与剂量探索

在高原地区COPD相关肺动脉高压的靶向药物选择上，现有研究未发现某类药物疗效显著更优，但 ERA 类药物（如安立生坦）因不良反应少、口服便捷，更适配高原患者长期治疗需求。

剂量优化方面，相关研究显示不同剂量安立生坦的降压效果无明显差异，而高剂量组肝功能异常风险显著更高。目前突出的研究缺口是，缺乏针对高原人群的剂量分层研究，药物最佳剂量尚未明确。

二、治疗过程总结

高原地区 COPD 及肺心病发病率显著高于平原，肺动脉高压作为核心病理环节，因低氧性收缩与血管重构双重机制，常规治疗难以控制 [10]。本例患者经规范常规治疗 2 周后，肺动脉高压持续存在（PASP 82mmHg）、血氧改善不佳，符合 “难治性 COPD-PH” 特征[11]。在持续氧疗基础上加用小剂量安立生坦，后逐渐加量至7.5mg后，肺动脉压逐步下降、血氧持续改善、住院次数减少，且无不良反应，印证了 ERA 类药物在高原此类患者中的潜在价值，为指南推荐外的难治性病例提供了治疗参考。

【参考文献】

[1]关璐茜,罗勤,胡海波. 高原地区先天性心脏病相关性肺动脉高压的研究进展[J]. 心血管病学进展,2024,45(1):15-19.

[2]何媛,杨文慧,郭涛,等. 高原性心脏病合并心房颤动的诊治进展[J]. 云南医药,2024,45(2):66-69.

[3]崔维佳. 西地那非治疗高原性心脏病合并重度肺动脉高压的疗效及安全性分析[J]. 智慧健康,2021,7(12):186-188,191.

[4]侯扬眉,杨美盼,康龙丽. 高原性心脏病的研究进展[J]. 西藏医药,2024,45(1):155-156.

[5] 索朗德吉. 西地那非治疗高原性心脏病合并重度肺动脉高压的疗效及安全性分析[J]. 西藏大学学报（自然科学版）,2016,31(2):83-86.

[6] 鲜海英,何清华. 高原地区COPD合并肺心病的风险因素及其与血清hs-CRP、NT-proBNP、TNF-α的关系[J]. 川北医学院学报,2024,39(1):63-66,83.

[7] 许显芳. 高原地区慢性肺源性心脏病患者的心电图改变特点分析[J]. 世界最新医学信息文摘（连续型电子期刊）,2019,19(65):126,128.

[8] 高芸萍. 探讨优质护理对高原地区慢性肺源性心脏病病人护理效果的影响[J]. 健康之友,2023(2):146-148.

[9] 付诗晗,孙艳秋. 高原性心脏病的研究进展[J]. 临床医学进展,2023,13(8):12470-12474.

[10] 张留斌,孟莉. 心脏磁共振成像在高原性心脏病的结构和功能定量评价中的研究进展[J]. 临床医学进展,2022,12(8):7042-7046.

[11] 龚立,康龙丽. 表观遗传与高原性心脏病及运动干预的研究进展[J]. 养生保健指南,2023(11):220-224.