阿帕替尼联合贝伐珠单抗对晚期子宫内膜癌患者血清VEGF、TGF-β1水平的影响

【摘要】目的 探讨阿帕替尼联合贝伐珠单抗对晚期子宫内膜癌患者血清VEGF、TGF-β1水平的影响。方法 将60例晚期子宫内膜癌患者随机分为两组各30例，对照组口服阿帕替尼，观察组联合贝伐珠单抗静滴，治疗4个周期后比较疗效及血清指标变化。结果 治疗后观察组客观缓解率、疾病控制率高于对照组，血清VEGF、TGF-β1水平低于对照组，有统计学意义P＜0.05。结论 阿帕替尼联合贝伐珠单抗可降低晚期子宫内膜癌患者血清VEGF、TGF-β1水平，提高近期疗效。

【关键词】阿帕替尼；贝伐珠单抗；晚期子宫内膜癌

子宫内膜癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，对于晚期或复发患者，传统放化疗疗效欠佳，且毒副作用较大^[1]。近年来，抗血管生成治疗已成为实体肿瘤治疗的重要策略。阿帕替尼作为小分子酪氨酸激酶抑制剂，可选择性地抑制血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）；而贝伐珠单抗是针对血管内皮生长因子（VEGF）的重组人源化单克隆抗体^[2]。两者虽然作用靶点略有不同，但均作用于血管生成通路。基于此，本研究观察阿帕替尼联合贝伐珠单抗在晚期子宫内膜癌治疗中的应用，为临床用药提供依据。

1资料与方法

1.1资料

选取2025年1月至12月本院收治的晚期子宫内膜癌患者60例作为对象，采用随机数字表法将患者分组。观察组30例，年龄52~74岁，平均（63.45±5.21）岁。对照组30例，年龄50~75岁，平均（62.87±5.63）岁。一般资料P＞0.05。

纳入标准：经病理组织学或细胞学检查确诊为原发性子宫内膜癌；无法行根治性手术或术后复发转移；至少存在一个可测量的病灶（根据RECIST 1.1标准）；预计生存期≥3个月；心、肝、肾等重要脏器功能基本正常，无严重凝血功能障碍；患者知情同意。

排除标准：既往接受过其他抗血管生成类药物治疗；伴有第二原发肿瘤；存在药物难以控制的高血压；伴有活动性出血或近期内有血栓病史；对研究药物过敏。

1.2 方法

对照组：给予甲磺酸阿帕替尼片口服，起始剂量为500 mg，每日1次，连续服用，每4周为1个治疗周期。

观察组：在对照组口服阿帕替尼基础上，联合使用贝伐珠单抗注射液。贝伐珠单抗按7.5 mg/kg的剂量，加入250 ml生理盐水中稀释后静脉滴注，每3周给药1次。

两组均持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。

1.3 观察指标

（1）疗效：根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）评估治疗4个周期后的。（2）血清学指标：分别于治疗前及治疗4个周期后，采集患者清晨空腹静脉血，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清VEGF和TGF-β1水平。

1.4 统计学方法

SPSS 23.0软件分析，计量资料以平均值加减标准差形式展现，t检验；计数资料百分比（%）表述，χ²检验。P小于0.05，结果存在统计学意义。

2 结果

2.1比较疗效

观察组客观缓解率、疾病控制率高于对照组P＜0.05。见表1：

表1 疗效对比[n（%）]

2.2比较血清学指标

治疗后观察组VEGF、TGF-β1低于对照组P＜0.05。见表2：

表2 血清学指标（±s）

3 讨论

本研究结果，观察组客观缓解率和疾病控制率高于对照组，表明联合用药方案在抑制晚期子宫内膜癌进展方面具有更优的疗效。这一结果可以从两种药物协同作用机制得到解释。贝伐珠单抗作为大分子单克隆抗体，主要中和循环中的VEGF配体，阻断其与受体的结合，从而抑制内皮细胞增殖和新生血管形成。阿帕替尼作用于细胞内，高度选择性抑制VEGFR-2的酪氨酸激酶活性，阻断其下游信号传导通路。两者一个作用于细胞外配体，一个作用于细胞内受体，形成对VEGF/VEGFR信号轴的双重阻断^[3]。这种更彻底的抗血管生成效应，有效削减肿瘤的血液供应，导致肿瘤细胞缺血缺氧而坏死或凋亡，进而缩小肿瘤体积并延缓疾病进展，因此在疗效评价指标上显示出明显优势。

在血清学指标方面，治疗后观察组VEGF水平低于对照组，可能源于治疗策略的差异。在对照组中，单用阿帕替尼虽然抑制VEGFR-2活性，但肿瘤组织在缺氧环境下可能代偿性地增加VEGF分泌，导致外周血VEFG水平下降不明显甚至升高。而在观察组中，联合使用的贝伐珠单抗直接与循环中的VEGF结合，形成免疫复合物并被清除，这是其血清水平降低最直接的原因^[4]。同时，阿帕替尼抑制由VEGF介导的血管通透性增加，减少肿瘤间质压力，有助于贝伐珠单抗更有效地进入肿瘤组织并发挥中和作用。两种药物相互配合，一方面加速VEGF的清除，另一方面减少其生成来源，导致外周血VEGF浓度下降。

观察组患者治疗后血清TGF-β1水平低于对照组。TGF-β1是一种多功能细胞因子，在肿瘤微环境中发挥着复杂作用，不仅能促进肿瘤上皮-间质转化，增强侵袭转移能力，还能诱导调节性T细胞等免疫抑制细胞的产生，帮助肿瘤实现免疫逃逸。联合抗血管生成治疗之所以能有效降低TGF-β1水平，可能与以下机制有关：更强效的抗血管治疗导致肿瘤血供减少，肿瘤负荷降低，由肿瘤细胞及其基质细胞分泌的TGF-β1总量也随之减少。异常的肿瘤血管系统得以重塑，改善肿瘤微环境中的缺氧状态，而缺氧正是诱导TGF-β1表达的重要因素之一。TGF-β1水平下降，意味着肿瘤的侵袭性减弱和免疫抑制状态的缓解，这可能是联合治疗取得更好疗效的深层机制之一^[5]。

总之，阿帕替尼联合贝伐珠单抗治疗晚期子宫内膜癌，降低患者血清VEGF和TGF-β1水平，从而获得优于单药治疗的近期疗效，联合用药方案为晚期子宫内膜癌患者提供新选择。

【参考文献】

[1][1]杨文青,张瑜.子宫内膜癌免疫治疗[J].实用妇产科杂志, 2024, 40(10):776-778.

[2]王森,王琦,汪晓娟.某院阿帕替尼片超适应证用药处方调查及循证评价[J].实用药物与临床, 2022, 25(11):996-1002.

[3]赵丽娜,张俊丽,韩海琼,等.贝伐珠单抗联合奥拉帕利维持治疗子宫内膜癌临床效果观察[J].临床军医杂志, 2024, 52(11):1175-1177.

[4]阚颖.贝伐珠单抗联合化疗对子宫内膜癌患者血清PRL水平及疗效的影响[J].基层医学论坛, 2023, 27(1):29-31.

[5]李佳琳,冯晓娜,宋继荣,等.子宫内膜癌免疫微环境的研究进展[J].中国老年学杂志, 2023, 43(18):4604-4607.