关于艾加莫德治疗全身型重症肌无力的临床研究进展

【摘要】重症肌无力（MG）是一种自身抗体介导的神经肌肉接头传递障碍性自身免疫病，其中全身型重症肌无力对患者生活质量影响严重。艾加莫德是一种靶向新生儿Fc受体的抗体片段，通过竞争性阻断该受体与免疫球蛋白G的结合，加速致病性抗体的溶酶体降解。本文系统介绍艾加莫德的药理作用机制、药代动力学特征、Ⅰ至Ⅲ期临床试验结果、安全性数据，并与其他治疗药物进行简要比较。该药起效迅速、安全性良好，为全身型重症肌无力提供了新的治疗选择。

【关键词】艾加莫德；全身型重症肌无力；FcRn拮抗剂；临床研究；安全性

我国重症肌无力（MG）年发病率为0.68/10万，以70~74岁年龄段最为高发。约85%的患者血清中存在乙酰胆碱受体（AChR）抗体，该抗体与突触后膜AChR结合后激活补体，导致受体数量减少及突触后膜结构破坏，进而引发肌无力症状。传统治疗手段包括胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂等，但存在起效缓慢、不良反应明显、部分患者应答不佳等局限。因此，探索起效快、靶向明确且安全性良好的新型药物显得尤为重要。新生儿Fc受体（FcRn）是调控IgG代谢的关键靶点。艾加莫德作为全球首个获批的FcRn拮抗剂，于2023年6月在我国获批用于AChR抗体阳性的成人全身型重症肌无力。本文从药学角度综述该药的作用机制、临床研究证据及安全性特征。

1基本介绍

1.1艾加莫德的作用机制

FcRn广泛存在于血管内皮细胞、造血细胞以及上皮细胞表面。在偏酸性的细胞内环境中，该受体能够与被吞入细胞内的免疫球蛋白G分子的Fc段结合，将这些抗体重新转运回细胞表面，当细胞外液呈中性时抗体被释放回血液循环，这一过程使得免疫球蛋白G的半衰期延长至约21天^[1]。在自身免疫性疾病中，新生儿Fc受体同样保护了致病性自身抗体，使其在体内持续存在^[2]。此外，该受体还参与抗原提呈过程，能够促进自身抗原抗体免疫复合物激活T细胞，从而放大免疫反应。

艾加莫德是一种经过基因工程改造的人源免疫球蛋白G1抗体的Fc片段衍生物，在偏酸性环境下对新生儿Fc受体的亲和力高于天然免疫球蛋白G^[3]。该药物竞争性占据受体的结合位点，阻止内源性免疫球蛋白G与之结合，未被保护的抗体随即进入溶酶体被降解^[4]。艾加莫德可以降低所有免疫球蛋白G亚型的水平，但对免疫球蛋白M、A、D、E以及白蛋白的水平没有明显影响，因此不会造成广泛的免疫抑制。

1.2用法用量

艾加莫德α注射液的建议剂量为每公斤体重10mg，经静脉输注时间不少于1h，每周给药一次，连续4周构成一个治疗周期；体重达到120kg及以上的患者每次输注1200mg^[5]。艾加莫德皮下注射液PH20的建议剂量为1008毫克联用11200单位透明质酸酶，皮下注射耗时约30至90s，同样每周一次、连续4周。后续是否继续治疗需根据临床评估结果决定。

1.3药动学

艾加莫德的药代动力学呈现线性特征。静脉注射每公斤体重10mg后，健康受试者的血药浓度峰值约为每毫升204μg，0至168小时药时曲线下面积约为5612μg每毫升每小时。终末消除半衰期为80至120小时，相当于3至5天，表观分布容积为15至20升。该药通过蛋白水解酶降解为小肽和氨基酸，经肾脏排出的原形药物不足给药剂量的千分之一^[6]。年龄、性别和种族对药物暴露量没有临床意义上的影响；轻度肾功能不全患者无需调整剂量，肝功能损害预计不会改变其药代动力学特征。

1.4药物相互作用

艾加莫德不经过细胞色素P450酶系代谢，因此与该酶系的底物、诱导剂或抑制剂之间基本不存在相互作用。需要注意的是一些同样能够结合新生儿Fc受体的药物，例如免疫球蛋白制品、单克隆抗体以及含有免疫球蛋白G类Fc结构域的抗体衍生物，如果与艾加莫德同时使用，可能会竞争性结合受体，导致艾加莫德的全身暴露量下降，疗效也可能随之降低^[7]。临床上如需联合用药，应当密切监测患者的疗效反应及潜在不良事件；如果患者需要长期使用上述与FcRn结合的药物，可以考虑暂停艾加莫德，并根据病情换用其他替代治疗方案。

1.5特殊人群用药

目前关于妊娠期女性、哺乳期女性以及儿童使用艾加莫德的安全性和有效性，尚缺乏充分的临床研究数据。群体药代动力学分析表明，年龄、性别和种族对该药的体内过程没有显著影响。妊娠和哺乳期小鼠皮下给予透明质酸酶PH20的剂量达到人用推荐剂量的5000倍时，也未出现产前或产后发育异常。在肾功能方面，与肾功能正常的患者相比，轻度肾功能不全者使用艾加莫德后药物暴露量约增加22%，但无需调整给药剂量。由于该药不经过肝脏代谢，预计肝功能损害不会改变其药代动力学特征。

2.艾加莫德治疗MG的有效性

范文斐^[8]等通过回顾性分析23例抗肌肉特异性受体酪氨酸激酶抗体阳性重症肌无力患者的临床资料发现，在急性加重期治疗中，艾加莫德组全部患者均达到治疗有效及最小症状表达，疗效优于激素冲击治疗和静脉注射免疫球蛋白治疗，且三组均未出现不良反应；在长期维持治疗中，靶向生物制剂（利妥昔单抗6例、泰它西普1例）组全部患者达到有效及最小症状表达，且无复发及不良反应，而传统免疫抑制剂组有效率为87.5%，最小症状表达率为43.8%，复发率为43.8%，并出现1例肺部感染。该研究提示，MuSK抗体阳性重症肌无力患者急性加重期可首选艾加莫德快速控制症状，长期维持期可选用利妥昔单抗以减少复发。除上述回顾性研究及个案报道外，多项前瞻性随机对照试验进一步证实了艾加莫德在全身型重症肌无力中的核心疗效。关键的Ⅲ期ADAPT研究（纳入167例gMG患者，其中77%为AChR抗体阳性）显示，在AChR抗体阳性患者中，艾加莫德组的MG-ADL应答率为68%，显著高于安慰剂组的30%（OR=4.95，P<0.0001）；QMG应答率分别为63%和14%（OR=10.84，P<0.0001）；40%的艾加莫德组患者达到最小症状表达，而安慰剂组仅为11%^[9]。ADAPT+开放标签扩展研究的长期随访数据表明，多个治疗周期中AChR抗体阳性患者的MG-ADL评分平均改善5.1分（10个周期），QMG评分平均改善4.7分（7个周期），未出现疗效衰减，且感染风险未随治疗周期增加而上升^[10]。上述临床试验一致表明，艾加莫德能够快速、持久地改善gMG患者的临床症状，且重复治疗有效。肖梦妮^[11]等报道了1例免疫检查点抑制剂相关重症肌无力（ICIs-MG）患者的临床特征及艾加莫德治疗经过。患者为老年男性，因使用免疫检查点抑制剂后出现典型重症肌无力症状，停用该药并联合甲泼尼龙琥珀酸钠及丙种球蛋白治疗后气短无明显缓解，加用溴吡斯的明改善眼睑下垂，后续予艾加莫德治疗并逐渐减少激素用量，患者症状逐渐好转，相关指标恢复正常，出院后半月未再复发。该研究提示，艾加莫德可作为免疫检查点抑制剂相关重症肌无力的有效治疗选择，为临床管理此类罕见且进展迅速的危重病例提供了参考。

3安全性

在ADAPT研究中，艾加莫德组与安慰剂组总体不良事件的发生率相近，分别为77%和84%，严重不良事件的发生率分别为5%和8%，两组均无死亡病例报告。最常见的不良事件包括头痛（发生率29%）、鼻咽炎（12%）、上呼吸道感染（11%）、尿路感染（10%）、恶心（8%）和腹泻（7%）。输注相关反应在艾加莫德组的发生率为4%，在安慰剂组为10%。部分患者出现一过性的淋巴细胞或中性粒细胞计数下降，但这些变化并未增加感染风险。抗药抗体的阳性率为33%，但对抗体的药效学和药代动力学没有产生明显影响。ADAPT+长期扩展研究中不良事件的种类和频率与双盲期一致，感染风险没有随治疗周期增加而上升。真实世界研究中报告的严重不良事件，例如复杂性憩室炎和呼吸衰竭，经判断均与艾加莫德治疗无关。皮下注射剂型最常见的不良反应为轻至中度的注射部位反应^[12]。总体来看，艾加莫德的安全性表现良好。此外，贺兰芝等^[13]基于FAERS数据库的真实世界数据分析显示，艾加莫德α最常见不良事件为呼吸困难、尿路感染、肺炎、背痛和窒息，其中位发生时间为102天，多集中于用药早期；系统器官分类提示艾加莫德α更多涉及心脏器官疾病。该研究为临床用药提供了新的安全性信号参考。

4与其他药物比较

与传统免疫抑制剂如泼尼松、他克莫司相比，艾加莫德能够选择性地降低致病性免疫球蛋白G，不引起广泛的免疫抑制，而且起效更为迅速。一项Meta分析显示，艾加莫德降低重症肌无力日常活动评分的效果优于免疫抑制剂，平均差值约为1.97分^[14]。与其他生物制剂如补体抑制剂依库珠单抗相比，然而药物经济学分析显示，艾加莫德的增量成本效果比约为每质量调整寿命年207.6万美元，远远超过常规的成本效果阈值，这主要是由于其高昂的药价。我国目前尚缺乏本土的药物经济学数据。

5结语

综上所述，艾加莫德作为首个获批的FcRn拮抗剂，通过靶向清除致病性免疫球蛋白G，为全身型重症肌无力提供了一种起效快速、疗效持久且安全性良好的新型治疗选择。从Ⅰ期到Ⅲ期临床试验，从静脉注射到皮下注射剂型，该药的临床证据体系日益丰富。皮下注射剂型的上市显著提高了用药的便利性和患者的依从性。未来需要进一步明确长期使用的安全性、最优化的给药策略，并通过纳入医保等途径改善药物的可及性，从而使更多的全身型重症肌无力患者获益。

参考文献

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