肠道微生物与药物代谢相互作用的研究进展

摘要：肠道微生物被视为人体虚拟代谢器官，可从不同渠道参与药物代谢过程，因此，对药物吸收、代谢、排泄具有明显影响，此种影响与临床用药效果及安全性相关。用药治疗期间，药物成分也容易对肠道微生物群结构、丰度、代谢功能等造成一定影响，因此，两者之间存在着相互作用。近些年，在微生物学与代谢组学等学科发展下，肠道微生物与药物代谢相互作用的研究成为热点，呈现大量研究资料，为临床实践提供参考。本文系统梳理了两者相互作用机制的研究现状，为促进精准用药及安全性管理等提供理论参考。

关键词：肠道微生物；药物代谢；相互作用

    药物是临床治疗的基础手段，但同样药物在相同疾病的不同患者中效果及安全性可呈现一定差异，这种差异源自个体差异[1]。在药代动力学等方向研究中，肠道微生物的影响是其中一个要点，目前已有大量研究发现，肠道微生物与药物代谢之间存在相互作用[2]。各类药物可经选择性抑制或促进特定菌群生长，干扰肠道微生态平衡，影响代谢及免疫功能，反之，肠道微生态环境也会影响药物作用发挥及代谢过程。本文从两者影响机制、该相互作用对临床实践的影响两个维度进行研究现状的总结，综述如下。

1 肠道微生物对药物代谢的影响机制

1.1直接生物转化作用

肠道微生物参与药物代谢过程的主要方式便是直接生物转化，肠道微生物通过分泌大量酶类，可修饰药物分子，促使药物激活、灭火、毒性转化，改变药物生物活性及药理效应[3]。以常见的水解反应与还原反应为例，前者能促使药物分子内酯键、酰胺键断裂，如头孢、阿司匹林等被酯酶水解，会弱化生物利用度；后者能还原修饰药物分子内不饱和键与硝基等基团[4]。以抗肿瘤药物的代谢特征为例，肠道菌群凭借直接生物转化作用能影响药物代谢过程，如柳氮磺吡啶需通过肠道微生物偶氮还原酶还原，释放有抗炎活性的5-氨基水杨酸物质，这是治疗溃疡性结肠炎的关键。

1.2间接调节宿主代谢状态

肠道微生物参与机体代谢、免疫调节、肠道微环境，可通过此类渠道间接影响药物代谢过程[5]。此种机制并未直接触发药物化学结构的变化，但会影响其吸收、分布、代谢效率。肠道微生物可代谢短链脂肪酸、胆汁酸、脂多糖等物质，能够干扰机体肝脏代谢酶表达，并进一步影响药物经肝脏的代谢过程[6]。其中，短链脂肪酸能干扰肠道上皮细胞通透性，转变药物在肠道内的吸收率。关于免疫调节，肠道微生物能直接调控机体免疫细胞活性，以此为基础影响相关药物抗炎、抗肿瘤作用的发挥。肠道微生物还能调控机体肠道菌群定植抗性，由此进一步作用到药物的毒性反应。

1.3生物蓄积作用

生物蓄积，是指肠道微生物凭借吸收、富集等途径，将药物分子储存到自身细胞内或细胞表面，促使药物在体内的分泌及消除效率发生改变，相应的血药浓度、作用时间均有明显变化[7]。肠道微生物蓄积作用的发挥，建立在药物脂溶性、分子量、微生物细胞膜结构特性基础上，例如，脂溶性较强、分子量适中的药物，被肠道微生物吸附的可能性较高；革兰氏阴性菌细胞膜含有脂多糖成分，对亲脂性药物蓄积能力较强。抗肿瘤药物也比较容易受到生物蓄积作用的影响，例如，顺铂、卡培他滨等药物容易被肠道菌群吸附蓄积，进入血液循环的有效成分减少，按照常规药量治疗时往往难以达到预期效果，但也减少了潜在肝脏及肾脏毒性，产生保护与减少的双重效应。

2 药物对肠道微生物的影响机制

2.1抗生素类药物

与肠道微生物群有关的药物中，抗生素类的影响最为显著，此类药物的核心作用机制是杀灭或抑制细菌，但同时破坏肠道微生物群落结构，促使菌群多样性下降、有益菌减少、耐药菌增殖[8]。因此，在抗生素类药物治疗中，往往呈现较多的胃肠道不良反应，也容易产生耐药问题。抗生素对肠道微生物的影响具有明显剂量依赖性，低剂量用药能选择性抑制敏感菌株，促使耐药菌株优势增殖；大剂量用药会无差别杀伤肠道细菌，造成肠道菌群紊乱。此外，抗生素还能诱导肠道微生物产生耐药基因，此类基因能在菌群之间转移，严重影响抗感染治疗效果。

2.2非抗生素类药物

多种非抗生素类药物也可能影响肠道微生物群落结构及功能，部分药物的影响作用与抗生素类药物相近，因此，也逐渐引起重视[9]。不同类型药物参与肠道微生物调控的机制及危害性具有特异性，例如，强心苷类药物地高辛，通过RORγt/β－防御素轴抑制分节丝状菌（SFB）生长，削弱肠道菌群的定植抗性，增加胃肠道感染风险；降糖类药物二甲双胍能促进肠道产丁酸菌和黏蛋白降解菌群的生长，改善肠道微生态，间接提升胰岛素敏感性。

3 肠道微生物与药物代谢相互作用对临床实践的影响

3.1指导临床精准用药

通过掌握肠道微生物与药物代谢的相互作用，最直接的成果转化便是指导临床遵循个体差异制定用药方案，实现精准治疗目标[10]。抗结核是临床治疗难点之一，以此为例，通过检测患者肠道结核分枝杆菌及艰难梭菌丰度，能判断异烟肼等常用药的效果、胃肠道不良反应风险。根据检测结果，针对艰难梭菌丰度较高的患者，需重视肠道微生态治疗的辅助作用，还能预防假膜性肠炎。利用宏基因组学技术能够掌握位升到酶分泌谱，能够对所用药物的代谢速率进行预测。肠道微生物检测技术已经在临床投入使用，同时结合药物基因组学，能够构建精准用药方案，为个性化治疗目标的实现奠定良好基础。

3.2规范药物不良反应的干预

药物不良反应是影响其临床应用价值的关键，鉴于肠道微生物与药物代谢的相互作用，可通过调节肠道微生物群干预药物不良反应，抬高患者治疗耐受性。目前临床常用措施为肠道微生态制剂，包括益生菌、益生元等，其中，益生菌的作用为增加肠道内有益菌，调节菌群平衡，减轻药物对肠道的损伤；益生元的核心作用为促进有益菌生长，增强肠道定植抗性。如颜骏[11]等研究显示，脓毒症患者治疗中，辅以益生菌能有效缓解或预防肠道微生物菌群紊乱。

3.3推动肠道微生态治疗进展

肠道微生态治疗通过调节微生态平衡，减轻对药物吸收及代谢的影响，从而保障药物作用的发挥[12]。在现有常用益生菌与益生元等方式之外，肠道微生物基因编辑等新型微生态干预技术不断出现，并逐步在临床应用。肠道微生物基因编辑的原理为，编辑肠道微生物功能基因，减少药物耐药，提高药物作用。

4 结论

现有大量研究资料已经证实，肠道微生物与药物代谢间存在复杂的双向作用，肠道微生物经直接生物转化、间接调控代谢与生物蓄积等机制，影响药物吸收及代谢；药物经选择性抑制与促进等机制，调控肠道微生物菌群结构及功能。明确此类作用机制，为临床精准用药、安全用药提供了重要支持。

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