66例国人神经元核内包涵体病临床分析

【摘要】 目的 探讨国人神经元核内包涵体病（NIID）的临床特点，以提高临床医生对该病的认识。方法 通过搜索公开发表的65例国人病例及我院收治1例，对其临床资料进行回顾性分析。结果 女性发病率高，以散发型为主；临床主要症状为意识、认知功能障碍，肢体无力，震颤；65例头颅磁共振成像均可见弥散加权成像皮髓质交界区高信号；66例患者行皮肤活检发现核内包涵体(IIs)。结论 NIID为罕见病，该病的临床症状缺乏特异性，特征性的MRI表现及基因检测为疾病诊断提供了线索，目前确诊方式是皮肤活检。

【关键词】神经元核内包涵体病，磁共振成像，皮肤活检；基因检测；

Clinical analysis of 66 cases of  Neuronal intranuclear inclusion disease in adults

  Chen Yalan   Cao xiaocang

 Department of Gastroenterology, affiliated Hospital of Hebei University；General Hospital of Tianjin Medical University

Abstract: Objective  To explore Chinese Neuronal intranuclear inclusion disease (NIID) clinical characteristics, in order to improve the clinical doctor the understanding of the disease.Methods Through searching the  65 Chinese  cases published  publicly and 1 case admitted to our hospital were analyzed retrospectively. Clinical data of 66 patients were analyzed retrospectively.Results  Female morbidity is high, mainly sporadic type; The main clinical symptoms were consciousness and cognitive dysfunction, limb weakness and tremor. 65 cases of cranial MAGNETIC resonance imaging showed high signal in the cortical medulla junction. Skin biopsies were performed in 66 patients,  found intraconuclear inclusion bodies (IIs). Immunohistochemistry and immunofluorescence staining were positive for P62 and ubiquitin.Conclusion NIID is a rare disease whose clinical symptoms lack specificity. The characteristic MRI findings and gene testing provide clues for disease diagnosis. At present, the diagnosis method is skin biopsy, and there is no specific treatment plan.

[keywords] NIID ,  skin biopsy;

神经元核内包涵体病是一种侵犯多系统的慢性进展性神经退行性疾病［1］。NIID有多种神经系统症状［2］，临床多被误诊。现回顾国人报道65例及我院就诊的1例55岁，女性患者，对所有患者病例进行分析总结临床特点，旨在提高业界对该病的认识。

1. 临床资料

2021年6月检索(VMIS，1968.1—2021.5)及(cBM web，1968—2021年)，（CNKI，1968-2021年），PubMed数据库(Medline，1968—2021年)”，收集所有研究中国成人NIID的临床症状、体征、影像学及病理特点、治疗，流行病学的文献，采用 Excel 软件进行汇总。

2. 结果

2.1 流行病学：男23例，女43例，发病年龄在35-79岁，平均年龄约60岁。家族型有9例（3例男性）；以河南及北京报道为主。表1

表1  66例国人成人NIID流行病学

2.2临床表现 ：（1）中枢神经系统症状：34例出现认知功能减退，意识障碍的有27例，震颤的有13例，头晕头痛的有16例，癫痫发作的有11例。脑膜炎症状（发热13例，恶心呕吐的有12例）。（2）患者周围神经系统受：34例出现肢体进展性无力，11例出现肢体感觉障碍。（3）自主神经系统受累：视觉异常6例；排尿功能障碍15例；3例出现腹痛；瞳孔缩小11例。详见表2。

表 2    66例成人国人NIID临床表现分析

临床表现  例数    百分比 %  

认知功能减退    34 51.51%

意识障碍   27 40.9%

进展性肢体无力  34 51.51%    

肢体感觉障碍    11 16.67%    

震颤  13 19.67%  

头晕或头痛 16 24.24%   

癫痫发作   11 16.67%

视觉异常   6  9.09%

排尿功能障碍    15 22.7%

发热  13 19.69%

恶心/呕吐  12 18.18%    

腹痛  3  4.54%   

瞳孔缩小   11 16.67%

发作性血压升高  11 16.67%    

2.3 辅助检查 ：有18例脑电图可见广发出现慢波，1例脑电图未发现异常。18例肌电图均异常改变。66例患者均行颅脑MRI,65例结果均显示皮髓交界出现异常高信号，其中有8例累计胼胝体（12.12%），1例正常。10例脑脊液结果正常，其中1例出现异常（蛋白质和葡萄糖水平略有升高）。66例均行皮肤活检，1例同时直肠活检，光镜下可在成纤维细胞、脂肪细胞和汗腺导管上皮细胞的细胞核内发现IIs，免疫组化和荧光染色发现 p62 和泛素阳性；2例行肌肉活检及1例腓肠神经活检，只在免疫荧光染色IIs。有20例患者行ＮＯＴＣＨ２ＮＬＣ 基因片段检测，有15例（ 75%）发现异常重复扩增；详见表3。

表3 66例国人NIID相关检查的阳性结果率

检查项目阳性    检查例数 阳性

    例数/百分比

脑电图   可见广泛慢波   1918例94.73%

肌电图   周围神经病变， 1818例/100%

传导速度减慢，波幅降低   1818例/100%

腰椎穿刺 未见异常  111例 /9.09%

（脑脊液）

MRI 广泛脑白质异常 66    65/98.48%

胼胝体受累668/ 12.12%

皮肤活检 嗜酸性的核内包涵体（IIs）

嗜酸性泛素阳性和 p626666/100%

阳性

肌肉活检免疫荧光可见神经组织2 2/100%  

腓肠神经活检  的细胞核内 p621 1/100%

 和泛素阳性的IIs

直肠活检 可见嗜酸性泛素阳性和 p62  1 1/100%

    阳性

基因检测ＮＯＴＣＨ２ＮＬＣ 基 因５′区    20   15/75%

ＧＧＣ 重复扩增次数＞６０次

2.4 治疗：尚无特异性治疗方法可延缓 NIID 进展，治疗均以营养神经、改善循环和给予多巴胺类似物、受体激动剂、部分患者给与大剂量激素、丙种球蛋白等对症治疗为主。

3.讨论：

NIID是一种神经退行性疾病，其特征是嗜酸性包涵体位于中枢、周围和自主神经系统细胞和内脏器官细胞［36］。于 1968 年由 Lindenberg［37］报道第一例NIID病例,多种临床表现，诊断主要依赖尸检。直到2011年Sone［38］等首次在皮肤活检发现包涵体,目前的研究显示皮肤病理活检对 NIID的诊断价值等价于脑活检或者尸检，使得该病可以在患者生前得以确诊。

由于其高度可变的临床表现，它被认为是一种异质性疾病［36］。2003 年 Takahashi-Fuji- gasaki［39］ 等 将 其 分 为 未成年型和成人型。儿童型以共济失调及构音障碍为主要表现［40］；青少年大多首发症状是行为异常［41］，其次锥体体征、非自主运动和小脑体征，且往往被误诊为帕金森症和共济失调［42］。成人NIID的表现缺乏特异性，起病隐匿，症状通常是认知障碍，自主神经系统功能障碍［43-44］，痴呆、定向障碍、锥体体征、周围神经障碍和局灶性神经体征。Sone观察成人散发性以痴呆、精神分裂、晕厥和共济失调为主，而肌肉无力、感觉障碍、晕厥和膀胱功能障碍在家族性病例中表现突出［45］。我们总结66例国人成人NIID的主要临床表现为以认知及意识障碍，肢体无力，与文献报道相似；而家族型未表现明显的晕厥及膀胱功能障碍，这与文献不相符［45］。其次多出现为瞳孔缩小及排尿功能障碍，脑膜炎；我院就诊患者为首例以腹痛为首发症状，3月后出现的神经系统症状，再次说明 NIID 是一种异质性疾 。

NIID的核磁影像对于确诊具有重要参考价值，特征表现是DWI可见沿皮髓质交界处分布的持续性高信号，又称绸带征、皮质下火焰征或者锯齿征。这种病变首先在额叶、随后发展到顶叶和枕叶[46]，不延伸到深部白质［47］，有学者认为胼胝体的病变范围与疾病进展正相关[48]。国人报道的66例患者中，胼胝体受累占12.12%，胼胝体受累的患者临床表现症状重。但Kawarabayash[49]及Chen[50]分别随访1例患病5年后高信号消失的罕见病例，且有个别头颅核磁无异常[9]，这种影像学的变化给 NIID 的诊断带来了困难，必须将影像学和皮肤活检结合起来，以做出明确的诊断。

Hirose等人的研究成果提出神经传导速度和体感诱发电位可能是NIID的诊断依据[51]。日本[45]的一项研究证实了NIID患者神经传导速度的振幅不同程度的延迟或降低，这与我们的观察结果相似，这可能和周围神经的核内出现包涵体从而影响了神经的传导有关。

对于此罕见病的发病原因一直在探讨中，2019 年Yun Tian;教授团队［５2］通过长读长测序（LRS）首次揭示了 NOTCH2NLC基因中GGC异常重复扩增相关。我国和日本 3个团队相继报道：全基因组测序 (WGS）未发现异常，而在长读长测序中，有 93%~100% 的 NIID 患者中存在 NOTCH2NLC 基因 5′端非翻译区 GGC重复扩增突变［53‐55］；因此pang jie［５6］认为NOTCH2NLC 基因检测可替代皮肤活检。NIID 一般认为ＧＧＣ重复扩增次数超过６０次具有致病性［５7］，临床表现的多样性可能理性重复次数相关。我们总结显示有75%出现了NOTCH2NLC 基 因５′区 域 ＧＧＣ 病理性重复，比其他文献报道的低，这提示NOTCH2NLC基因中GGC重复扩增可能构成NIID的遗传基础，但不支持神经元核内包涵体病的遗传异质性，基因检测不能作为确诊的金标准。

NIID的特征性病理改变为神经元及内脏器官细胞核内出现嗜酸性透明包涵体［58］。有学者认为[59、60］NIID包涵体在神经系统与皮肤分布几乎相同，因此皮肤活检成为确诊的最有用方法。皮肤活检建议在患者外踝上方10cm进行取材，直接切开到真皮下获取汗腺组织，需包含完整脂肪细胞、纤维细胞、汗腺细胞［45］。Zannolli R［61］的一项研究,一些患者的直肠活检显示神经元中有稀疏的嗜酸性核内包裹物，主要是在肌间神经丛中。国人1例行直肠活检阳性；2例肌肉、1例腓肠神经活检，组织学染色、p62及泛素抗体免疫组织化学染色以及超微病理观察均未发现 IIs，免疫荧光阳性,结果提示肌肉活检或神经活检在诊断 NIID 患者时与皮肤活检相比并没有优势，同时免疫荧光对发现 IIs 具有较高的敏感度［9］。

NIID 是一种罕见的神经系统变性病，目前无有效的治疗方案，仍以对症治疗为主，有报道应用激素［62］及注射免疫球蛋白［63］，免疫调节能够缓解症状，但其机制尚不明确。

 NIID 一种非常罕见的疾病，临床表现多样， 头颅核磁T2 加权像上出现广泛的脑白质病变， DWI 成像上出现皮质下绸带征时，可进一步行 NOTCH2NLCＣ基因检测及皮肤活检以排除其他神经系统疾病，进而确诊 NIID。

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