血清尿酸水平与2型糖尿病患者早期肾损害的相关性分析

【摘要】

目的：探讨血清尿酸与2型糖尿病患者肾功能的相关性，用于早期发现和管理糖尿病，预防糖尿病肾病的发生；方法：纳入符合入选标准的2型糖尿病患者共109例，对比分析高尿酸组及正常组的年龄、糖尿病病史、体重指数、糖化血红蛋白、尿酸、肌酐、计算肌酐清除率、胱抑素C、尿微量白蛋白、尿蛋白/肌酐、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白等指标，进行统计学分析。结果：发现男性尿酸水平高于女性，高尿酸组肌酐、尿素氮、尿微量白蛋白较正常组升高，肌酐清除率下降，差异具有统计学意义（P<0.05），但纠正年龄、性别因素后，该差异性消失；相关性分析提示尿酸与尿微量白蛋白呈正相关（P=0.038，显著性0.252）。结论：未发现高尿酸血症是糖尿病肾病的独立危险因素，但提示2型糖尿病合并高尿酸血症患者有肾功能损伤的风险，应积极治疗，对于糖尿病肾病的发生及进展有指导意义。

关键词：2型糖尿病 血清尿酸 尿微量白蛋白

【Abstract】

Objective: To explore the correlation between serum uric acid and renal function in patients with type 2 diabetes, so as to detect and manage diabetes early and prevent the occurrence of diabetes nephropathy; Methods: A total of 109 patients with type 2 diabetes who met the inclusion criteria were enrolled. The age, diabetes history, body mass index, glycosylated hemoglobin, uric acid, creatinine, creatinine clearance rate, cystatin C, urinary microalbumin, urinary protein/creatinine, total cholesterol, low-density lipoprotein, high-density lipoprotein and other indicators of the hyperuricemic group and the normal group were compared and analyzed statistically. Result: It was found that male uric acid levels were higher than females. The high uric acid group had higher levels of creatinine, urea nitrogen, and urinary microalbumin compared to the normal group, while the creatinine clearance rate decreased, with statistical significance (P<0.05). However, after adjusting for age and gender factors, this difference disappeared; Correlation analysis suggests a positive correlation between uric acid and urinary microalbumin (P=0.038, significance 0.252). Conclusion: Hyperuricemia is not found to be an independent risk factor of diabetes nephropathy, but it suggests that type 2 diabetes patients with hyperuricemia are at risk of renal function damage, and should be actively treated, which has guiding significance for the occurrence and progress of diabetes nephropathy.

Key words: type 2 diabetes, serum uric acid, urine, microalbumin

糖尿病是继肿瘤和心血管疾病后第三位高发病率的慢性疾病，其中90%以上为２型糖尿病(type 2 diabtes mellitus,T2DM）【1，2】。糖尿病肾病(DKD)是糖尿病的常见并发症，也是是终末期肾功能衰竭（ESRD）的主要原因，也是DM患者死亡和残疾的重要原因，因此早期发现及预防DKD至关重要【3】。

尿酸是嘌呤降解的产物，尿酸升高通过炎症、氧化应激和肾素-醛固酮-血管紧张素系统(RAAS)的激活引起一系列病理生理变化，进而促进代谢综合征等多种疾病的发生和发展【4，5】。近年来，大量的研究【6-10】证据表明，高尿酸血症在糖尿病发展过程中的危险因素必不缺少。尿酸不仅是早期肾脏疾病的独立危险因素，也是肾功能障碍进展的驱动因素，但降尿酸治疗未能减缓肾功能进展；对于高尿酸血症是否仅仅是一个标志，还是其本身是糖尿病肾病的一个促成因素，仍然存在分歧。DKD最早的临床症状是尿微量白蛋白尿(MA)轻微升高，2型糖尿病患者的微量白蛋白尿被认为是肾损伤可以逆转的标志。我们认为UA可能是氧化应激的一个简单而有益的指标，升高的UA可能是肾损伤的一个标志。我们的目的是探讨尿微量白蛋白和血清尿酸水平之间的关系，研究高尿酸血症是否可作为糖尿病患者肾损伤的危险因素之一，帮助早期识别糖尿病肾病高危人群，减少糖尿病肾病的患病率。

一、资料和方法：

1.1 病例选择：采用回顾性分析的方法，选取北京大学第三医院普通内科病房2021年07月至2022年7月收住的T2DM住院的患者。纳入标准：1.年龄≥18岁；2.符合T2DM诊断标准（按 1999 年 WHO 糖尿病诊断标准：多饮、多食、多尿和体重降低的症状，且随机血浆葡萄糖≥11.1mmol/L；或空腹血糖≥7.0mmol/L,空腹定义是至少8 小时未摄入热量；或口服糖耐量实验 2h 血糖≥11.1mmol/L，按世界卫生组织的标准进行检查，用 75g 无水葡萄糖溶于水中做糖负荷）。排除标准：1.伴有急慢性感染者；2.糖尿病急性代谢紊乱并发症者；3.严重肝肾功能异常者、痛风患者；4.恶性肿瘤患；5.妊娠期及哺乳期妇女。定义高尿酸血症为男性SUA>420μmol/L，女性SUA>360μmol/L，绝经后的女性HUA参考男性的标准。其中血肌酐清除率采用简易计算公式：CCr=(140-年龄)×体重（Kg）×(0.818*血肌酐)，肌酐单位（umol/l），女性在此基础上*0.85。

1.2方法

收集患者的一般资料，包括性别、年龄、糖尿病病史时间、身高、体重等基本信息，有无高血压、冠心病、高脂血症、脑卒中等既往病史。测量所有患者的收缩压（systolic blood pressure, SBP）、舒张压（diastolic blood pressure DBP）、身高、体重、计算体重指数BMI（Kg/m2）=体重（Kg）/身高（m2）。所有研究对象均需空腹８ｈ以上，次日清晨采集肘前静脉血，采集１ｈ内送至检验科进行检测。收集的指标包括糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin,HbA1c）、尿酸（uric acid，UA）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、同型半胱氨酸（Hcy）、胱抑素C（Cystatin-C）、肌酐（Creatinine Cr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、等，均使用全自动生化分析仪（AU-5800 Chemistry System，Beckman, USA）检测；取清晨中段尿，利用免疫比浊法（日立7180 Chemistry System，Beckman，USA）检测尿微量白蛋白，利用氧化酶法（AU-5800 Chemistry System，Beckman, USA）检测尿肌酐，计算尿白蛋白/肌酐比值（urine alumin creatin ratio ,UACR）。

1.3统计学方法：使用SPSS 29进行统计分析。正态分布的计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，两组比较采用ｔ检验。计数资料以[例（%）]表示，组间比较采用χ２检验。相关性分析检测应用皮尔逊相关性检测；P<0.05为差异有统计学意义。

二、结果

2.1基线资料及实验对照组数据比较：共纳入病例109例，其中男性50例，女性59例，最大年龄88岁，最小年龄25岁，平均年龄64.89±11.31岁，平均尿酸水平334.25±87.66umol/L。男性平均尿酸水平343.56±85.03umol/L，女性平均尿酸水平326.36±89.80umol/L，差异无统计学意义（P=0.155）。其中HUA 组20例，其Cr、UA、尿微量白蛋白较正常组升高，肌酐清除率下降，差异具有统计学意义（P<0.05），具体数值见表1.

表1 基线资料及不同尿酸水平组指标对比

备注：SBP收缩压，DBP舒张压，HbA1c糖化血红蛋白，Hcy同型半胱氨酸，Cr血肌酐，BUN 尿素氮，UA 尿酸，CCr肌酐清除率,TC总胆固醇，LDL-C低密度脂蛋白，HDL-C高密度脂蛋白，hs-CRP高敏C反应蛋白,MA尿微量白蛋白

在纠正性别、年龄因素后发现，男性尿酸水平高于女性，差异具有统计学意义，（321.91±58.87vs299.0±20.33，P=0.027）；但合并高尿酸血症的患者，Cr、UA、尿微量白蛋白与尿酸正常组差异无统计学意义（P>0.05）。以尿微量白蛋白升高>30mg/L为界，分为蛋白升高组及正常组，发现两组尿酸无统计学差异（P=0.608）。

2.2相关性分析：应用皮尔逊相关分析发现，尿酸与尿微量白蛋白呈成正相关，随着UA升高，尿微量白蛋白升高， P=0.019，显著性0.225，提示尿酸升高，肾功能受损的风险增高。在纠正年龄、性别等混杂因素，相关性仍旧成立，P=0.038，显著性0.252。

三、讨论：

既往尿酸往往被认为是肾功能不全的结果，但近期大量研究【6-10】表明，其本身可能是糖尿病发生的微血管疾病和肾病的一个促成因素。2型糖尿病患者血清尿酸水平在肾病的发生中起着重要作用，血清UA水平可能是糖尿病肾病的重要原因。目前认为尿酸可导致内皮功能障碍、RAAS活性增加和炎症级联反应的诱导。所有这些都被证明有助于DKD微血管疾病的进展，从而导致肾损伤。

Zoppini【8】等人随访了1449例eGFR为60 mL/min/1.73 m2且无明显蛋白尿的T2DM患者,经过5年的随访，新发CKD的累积发病率在合并有高尿酸血症的患者中更高。Hayashino等【11】对2518例T2DM患者进行为期两年的大型随访研究，发现较高的SUA水平与DKD进展的关联。Neupane等【12】的一项研究报道，血清尿酸水平与尿白蛋白排泄相匹配。Suryawanshi及其同事的【13】另一项研究显示微量白蛋白尿与血清UA呈正相关。Chang等【14】对2367例T2D患者进行了平均4.6年的随访。他们将CKD分期分为稳定、进展和退化。进展组的基线SUA水平最高，回归组最低。通过多变量Cox回归分析，SUA >6.3 mg/dl是CKD进展的独立危险因素。

Wada等【15】发现，在糖尿病肾病的早期适当处理高尿酸血症可能有助于肾脏保护。一些研究表明David M. Maahs【16】的一项研究表明使用别嘌呤醇来降低尿酸水平可延缓慢性肾病的进展，这可能会抑制肾素血管紧张素醛固酮系统，减少氧化应激，提高一氧化氮的生物利用度，改善内皮功能，并降低尿路炎症生物标志物的浓度有关。然而使争论进一步复杂化的是，也有一些研究没有这样的结论；最近的两项关键试验，未能显示别嘌呤醇对肾脏预后的统计学益处【17-19】。可能的解释是，SUA对肾功能丧失的预测作用可能是间接的，可归因于SUA与其他与DKD有因果关系的特征的关联，例如胰岛素抵抗和代谢综合征(26)。因此，目前的证据并不支持SUA减少在肾脏疾病进展中的治疗作用。研究【20】未发现SUA水平与中国T2DM合并DN患者ESRD的肾脏预后有显著相关性，降尿酸治疗在延缓DN进展和改善ESRD预后方面的作用尚未得到证实。需要进一步的研究来阐明降尿酸治疗肾病的肾脏益处。

本研究发现男性尿酸水平高于女性，与其他研究【21】结果一致，这种差异可能是由于雌激素对尿酸转运蛋白的作用所致。高尿酸水平组尿微量白蛋白升高，但纠正已知年龄、性别混杂因素后，差异无统计学意义，提示对于肾功能受损有意义，但仍需要更严谨的实验数据去进一步证实是否可以作为危险因素存在。

综上所述，虽然该研究未发现高尿酸血症可作为糖尿病肾病的危险因素，但血清尿酸水平与尿微量白蛋白呈正相关，提示尿酸对糖尿病患者早期肾损伤有指导意义，对2型糖尿病患者的预后监测很有帮助。后期可能需要更多的设计更全面、纠正更多混杂因素的大型随机对照研究来进一步了解尿酸在糖尿病肾病中的作用。

参考文献：

【1】Saeedi P, Petersohn I, Salpea P, et al. Global and regional diabetes prevalence

estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: Results from the

International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9(th) edition[J]. Diabetes

Res Clin Pract, 2019,157:107843.

【2】Wang W, Lo A. Diabetic Retinopathy: Pathophysiology and Treatments[J]. Int J

Mol Sci, 2018,19(6).

【3】Saran R, Robinson B, Abbott KC et al. US Renal Data System 2018 Annual Data Report: Epidemiology of Kidney Disease in the United States. Am J Kidney Dis 2019; 73:A7-A8.

【4】. Kang DH, Park SK, Lee IK, Johnson RJ. Uric acid-induced C-reactive protein expression: implication on cell proliferation and nitric oxide production of human vascular cells. J Am Soc Nephrol 2005;16:3553–62.

【5】Chao HH, Liu JC, Lin JW, Chen CH, Wu CH, Cheng TH. Uric acid stimulates endothelin-1 gene expression associated with NADPH oxidase in human aortic smooth muscle cells. Acta Pharmacol Sin 2008;29:1301–12.

【6】Sheikhbahaei S, Fotouhi A, Hafezi-Nejad N, Nakhjavani M, Esteghamati A. Serum uric acid, the metabolic syndrome, and the risk of chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes. Metab SyndrRelat Disord. 2014; 12(2):102–9.

【7】Miyaoka T, Mochizuki T, Takei T, Tsuchiya K, Nitta K. Serum uric acid levels and long-term outcomes in chronic kidney disease. Heart Vessels. 2014; 29(4):504–12.

【8】Zoppini G, Targher G, Chonchol M, Ortalda V, Abaterusso C, Pichiri I, et al. Serum uric acid levels and incident chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes and preserved kidney function. Diabetes Care. 2012; 35(1):99–104.

【9】Jalal DI, Maahs DM, Hovind P, Nakagawa T. Uric acid as a mediator of diabetic nephropathy. Semin Nephrol. 2011; 31(5):459–65.

【10】Ito H, Abe M, Mifune M, Oshikiri K, Antoku S, Takeuchi Y, et al. Hyperuricemia is independently associated with coronary heart disease and renal dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus. PLoS One. 2011; 6(11):e27817.

【11】Hayashino Y, Okamura S, Tsujii S, Ishii H: Association of serum uric acid levels with the risk of development or progression of albuminuria among Japanese patients with type 2 diabetes: a prospective cohort study [Diabetes Distress and Care Registry at Tenri (DDCRT 10)] (2016) Acta Diabetol 53:599–607.

【12】Neupane S, Dubey RK, Gautam N, Agrawal KK, Jayan A, Shrestha S, et al.

Association between serum uric acid, urinary albumin excretion, and glycated hemoglobin in type 2 diabetic patient. Niger Med J. 2016;57(2):119-23.

【13】Suryawanshi K, Jagtap P, Belwalkar G, Dhonde S, Nagane N, Joshi V. To study serum uric acid and urine microalbumin in type-2 diabetes mellitus.Int J Med Sci. 2015;2(3):24-9.

【14】Chang YH, Lei CC, Lin KC, Chang DM, Hsieh CH, Lee YJ: Serum uric acid level as an indicator for CKD regression and progression in patients with type 2 diabetes mellitus-a 4.6-year cohort study (2016) Diabetes Metab Res Rev 32:557–564.

【15】Wada T, Hosoya T, Honda D, et al. Uric acid-lowering and renoprotective effects of topiroxostat, a selective xanthine oxidoreductase inhibitor, in patients with diabetic nephropathy and hyperuricemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled,parallel-group study (UPWARD study).Clin Exp Nephrol 2018; 22: 860–870.

【16】Maahs DM, Caramori L, Cherney DZ, Galecki AT, Gao C, Jalal D, et al. Uric acid lowering to prevent kidney function loss in diabetes: the preventing early renal function loss (PERL) allopurinol study. Curr Diab Rep. 2013;13(4):550-559. doi: 10.1007/s11892-013-0381-0.

【17】Badve S, Pascoe E, Tiku A, Boudville N, Brown FG, Cass A,Clarke P, Dalbeth N, Day RO, de Zoysa J, Douglas B, Faull R,Harris D, Hawley C, Jones GR, Kanellis J, Palmer S, Perkovic V, Rangan G, Reidlinger D, Robison L, Walker RJ, Walters G,Johnson DW (2020) CKD-FIX Study Investigators: effects of allopurinol on the progression of chronic kidney disease. N Engl J Med 382:2504–2513

purinol on the progression of chronic kidney disease (2020) N Engl JMed 382:XXX-XXX.

【18】Yan D, Tu Y, Jiang F, Wang J, Zhang R, Sun X, Wang T, Wang S, Bao Y, Hu C, Jia W. Uric Acid is independently associated with diabetic kidney disease: a cross-sectional study in a Chinese population. PLoS One. 2015 Jun 1;10(6):e0129797.

【19】Mauer M, Doria A. Uric Acid and Diabetic Nephropathy Risk. Contrib Nephrol. 2018;192:103-109.

【20】Zou Y, Zhao L, Zhang J, Wang Y, Wu Y, Ren H, Wang T, Zhang R, Wang J, Zhao Y, Qin C, Xu H, Li L, Chai Z, Cooper ME, Tong N, Liu F. Association between serum uric acid and renal outcome in patients with biopsy-confirmed diabetic nephropathy. Endocr Connect. 2021 Oct 13;10(10):1299-1306.

【21】 Hak AE, Choi HK. Menopause, postmenopausal hormone use and serum uric acid levels in US women—the third National Health And Nutrition Examination Survey. Arthritis Res Ther 2008;10:R116

作者简介：尤立蕊（1987-），女，汉族，河北，主治医师，硕士，研究方向：综合内科