探讨PIVKA -Ⅱ等血清标志物在HCC早期筛查和监测中的价值及其与肝功能的相关性

摘要：目的 探索甲胎蛋白、维生素K缺乏诱导凝血酶原-Ⅱ、α-L-岩藻糖苷酶在肝细胞癌中的临床诊断价值，以及与肝功能指标丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶的相关性。方法 本文回顾2023年-2024年在树兰（杭州）医院检测的468例数据，分为肝细胞癌、慢性乙肝和健康人群三组，进行数值检验、Logicstic回归、ROC曲线和相关性等分析。结果 三组在性别、年龄、AFP、PIVKA-Ⅱ、AFU、ALT、AST上存在显著差异（P＜0.05）。单独诊断和联合诊断ROC曲线中，AUC为0.766、0.843、0.683、0.843、0.716、0.733；约登指数为0.477，0.640，0.312，0.631，0.369，0.377，其中PIVKA-Ⅱ的AUC和约登指数最高。肝细胞癌的影响因素回归分析中，AFP、PIVKA-Ⅱ、ALT的β为0.945、2.642、0.956， OR值为2.574、14.040、2.601，P＜0.05，说明AFP、PIVKA-Ⅱ、ALT是增加肝细胞癌风险的危险因素，特别是PIVKA-Ⅱ的OR值倍数最高。与ALT的相关性分析中，PIVKA-Ⅱ、AFU的r值为0.103、0.225；AST的相关性分析中，AFP、PIVKA-Ⅱ、AFU的r值为0.318、0.385、0.434， P＜0.05，结果呈正相关。结论 PIVKA-Ⅱ更适合推荐为肝细胞癌的早期诊断项目，PIVKA-Ⅱ或PIVKAⅡ联合AFP，适合应用于中老年男性的健康体检或慢性乙肝患者定期检查中。在肝细胞癌患者的预后评估和疗效监测中关注PIVKA-Ⅱ、AFP和ALT三项指标，特别是PIVKA-Ⅱ。PIVKA-Ⅱ指标不仅在诊断、预后监测肝细胞癌中发挥作用，也与肝功能密切相关。

关键词：甲胎蛋白；维生素K缺乏诱导凝血酶原-Ⅱ；α-L-岩藻糖苷酶；肝细胞癌

中图分类号：R446      文献标志码：A     

To investigate the value of serum markers such as PIVKA-II in early screening and monitoring of HCC and its correlation with liver function

XU Yali  XU Genyun

School of Medical Technology and Information Engineering, Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou, 310053, China

Hangzhou Tongchuang Medical Laboratory, Hangzhou, 310022, China

Shulan (Hangzhou) Hospital, Hangzhou, 310022, China  

Abstract: Objective To explore the clinical diagnostic value of alpha-fetoprotein and vitamin K deficiency-induced prothrombin-II and α-L-fucosidase in liver malignant tumors, as well as the correlation with liver function indicators alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase. Methods This article reviews the data of 468 cases detected in Shulan ( Hangzhou ) Hospital from 2023 to 2024, which were divided into three groups : hepatocellular carcinoma, chronic hepatitis B and healthy people. Numerical test, Logicstic regression, ROC curve and correlation analysis were carried out. Results There were significant differences in gender, age, AFP, PIVKA-II, AFU, ALT and AST among the three groups ( P < 0.05 ). In the ROC curve of single diagnosis and combined diagnosis, AUC was 0.766,0.843,0.683,0.843,0.716,0.733 ; the Youden index was 0.477,0.640,0.312,0.631,0.369,0.377, and the AUC and Youden index of PIVKA-II were the highest. In the regression analysis of the influencing factors of hepatocellular carcinoma, the β of AFP, PIVKA-II and ALT was 0.945,2.642 and 0.956, and the OR value was 2.574,14.040 and 2.601, P < 0.05, indicating that AFP, PIVKA-II and ALT were risk factors for increasing the risk of hepatocellular carcinoma, especially the OR value of PIVKA-II was the highest. In the correlation analysis with ALT, the r values of PIVKA-II and AFU were 0.103 and 0.225. In the correlation analysis of AST, the r values of AFP, PIVKA-II, and AFU were 0.318,0.385, and 0.434, P < 0.05, and the results were positively correlated. Conclusion PIVKA-II is more suitable for early diagnosis of malignant liver tumors. PIVKA-II or PIVKA-II combined with AFP is suitable for physical examination of middle-aged and elderly men or regular examination of chronic hepatitis B patients. The three indicators of PIVKA-II, AFP and ALT, especially PIVKA-II, should be paid attention to in the prognosis evaluation and efficacy monitoring of patients with liver malignant tumors. PIVKA-II index not only plays a role in the diagnosis and prognosis monitoring of liver malignant tumors, but also is closely related to liver function.

Keywords: alpha-fetoprotein(AFP); vitamin K deficiency-induced prothrombin-Ⅱ(PIVKA-Ⅱ); α-L-fucosidase(AFU); hepatocellular carcinoma(HCC)

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），是常见的恶性肿瘤，发病率在全球范围内呈上升的趋势［1］。我国肝细胞癌的发病率较为严重,每年新发病例及死亡病例约占全球总数的一半,其中90%的病例属于HCC类型，早期诊断与治疗能够较好地延缓原发性肝细胞癌的发展,提高患者的生存质量,使肝细胞癌患者5年生存率超过70%[2]。甲胎蛋白（AFP）是常用于HCC早期诊断的血清学检查，目前研究发现维生素K缺乏诱导凝血酶原-Ⅱ（PIVKA-Ⅱ），又称异常凝血酶原（DCP），与AFP联合检测可提高早期肝细胞癌的诊断率[3]。

本文通过对血清学标志物AFP、PIVKA-Ⅱ、AFU、ALT、AST指标在肝细胞癌、慢性乙肝组和健康对照组的差异分析，AFP、PIVKA-Ⅱ、AFU的诊断效能，肝细胞癌的危险因素,及AFP、PIVKA-Ⅱ、AFU与肝功能指标ALT、AST的相关性研究，找出适合健康人群和慢性乙肝患者中用于肝细胞癌筛查的血清学标志物，利于肝细胞癌早期诊断，同时寻找肝细胞癌预后评估、疗效监测的经济且有效的诊断方法，以帮助肝细胞癌患者早发现、早治疗，提高生存周期。

1  资料与方法

1.1  研究对象 本文将2023年-2024年在树兰（杭州）医院接受治疗的肝细胞癌患者作为回顾对象，并选取同一时间检测的慢性乙肝患者和健康体检人群作为对照，对AFP、PIVKA-Ⅱ、AFU、ALT、AST等五项检测数据分析，本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2  检测方法 研究对象禁食8小时以上，于次日清晨空腹采集静脉血5mL，分离血清进行检测。甲胎蛋白(AFP)采用迈瑞免疫分析仪及原装试剂进行检测，维生素K缺乏诱导凝血酶原-Ⅱ（PIVKA-Ⅱ）采用雅培免疫分析仪及原装试剂对进行检测，α-L-岩藻糖苷酶(AFU)、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)采用日立生化仪及美康试剂进行检测。

1.3  统计方法 采用IBM SPSS 23软件。计数资料以例（%）描述，χ²检验。正态分布定量数据以x±ｓ描述，单因素方差分析和组间LSD比较。非正态分布定量数据以M（P25，P75）描述，Kruskal-Wallis H检验和组间U检验比较。Logistic回归分析和绘制ROC曲线分析。P＜0.05认为差异有统计学意义。

2  结  果

2.1  三组临床基线数据比较

468例数据中，健康对照组、慢性乙肝组、肝细胞癌组三组在男性比例和平均年龄两项中存在明显统计学差异（P＜0.05）。慢性乙肝组、肝细胞癌组男性比例和年龄明显高于健康对照组（P＜0.05）。AFP、PIVKA-Ⅱ、AFU、ALT、AST数据在三组中均存在明显差异（P＜0.05）。同时组间比较，五项指标中肝细胞癌组、慢性乙肝组明显高于健康对照组（P＜0.05），其中除AFU外，其它四项指标均为肝细胞癌组高于慢性乙肝组（P＜0.05）。见表1。

2.2  各指标在肝细胞癌的诊断效能比较  

各指标单独诊断肝细胞癌中，AUC为：0.766、0.843、0.683；PIVKA-Ⅱ诊断价值最高，AFU最差。联合诊断中AFP+PIVKA-Ⅱ、AFP+AFU、AFP+ PIVKA-Ⅱ+AFU的AUC为：0.843、0.716、0.733。AFP+ PIVKA-Ⅱ的AUC数值最高，在肝细胞癌具有较好的诊断价值，而联合诊断中AFP+AFU、AFP+ PIVKA-Ⅱ+AFU诊断效能反而较AFP和AFP+PIVKA-Ⅱ低，说明联合AFU会降低诊断效能。AFP、PIVKA-Ⅱ、AFP+PIVKA-Ⅱ三项特异性中＞80%，排除肝细胞癌能力较好。其中PIVKA-Ⅱ灵敏度72%，特异性92%。AFP+PIVKA-Ⅱ灵敏度73.4%，特异性89.7%。PIVKA-Ⅱ、AFP+PIVKA-Ⅱ约登指数0.640,0.631,说明其发现HCC和非HCC总能力较好。见表2和图1。

2.3  各指标在肝细胞癌中的回归分析

对五项指标在肝细胞癌中影响因素进行了Logistic分析，AFP、PIVKA-Ⅱ、ALT的β(0.945、2.642、0.956)均为正值，OR值（2.574、14.040、2.601)＞1，且P＜0.05，说明AFP、PIVKA-Ⅱ、ALT数值是增加肝细胞癌风险的危险因素，有统计学意义，PIVKA-Ⅱ增加风险最高。AFU的β（0.994）为正值，OR值（0.370）＜1。AST的P（0.481）＞0.05，无统计意义。见表3。

2.4  各指标对肝功能指标的相关性分析

    AFP、PIVKA-Ⅱ、AFU与肝功能指标ALT、AST相关性分析中，PIVKA-Ⅱ、AFU与ALT有线性回归关系（P＜0.05），为正相关（r=0.103、0.225），AFP、PIVKA-Ⅱ、AFU三项均与AST正相关有线性回归关系（P＜0.05），均为正相关(r=0.318、0.385、0.434)，r值AST较ALT高，说明各指标与AST的相关性较ALT好，见表4。

表1   各组临床基线资料比较［`x±ｓ，M(P25,P75) ］

注：P1健康对照与慢性乙肝组比较，P2健康对照与肝细胞癌组比较，P3慢性乙肝与肝细胞癌组比较。

表2  各指标在肝细胞癌中的诊断效能

表3  肝细胞癌影响因素的Logistic回归分析

表4  AFP、PIVKA-Ⅱ、AFU与肝功能指标的相关性

图1：各指标及联合对肝细胞癌预测的ROC曲线

3  讨  论

血清学标志物是诊断肝细胞癌重要方法，有研究推荐甲胎蛋白（AFP）、α-L-岩藻糖苷酶(AFU)、甲胎蛋白异质体（AFP-L3）、维生素K缺乏诱导凝血酶原-Ⅱ(PIVKA-Ⅱ)、人膜联蛋白 A4(ANXA4)、磷脂酰肌醇聚糖-3(GPC3)、Dickkopf相关蛋白 1(DDK1)、骨桥蛋白(OPN)等血清学标志物[4-5]。因检测方法学的场地、设备、试剂等要求，以及病患适度检查、合理费用等因素，健康人群在定期体检中或是慢性乙肝患者定期检查中，无法将推荐的血清学标志物全部进行检测。故而筛选具有高效诊断效能、检测方便、经济实惠的血清学标志物尤其重要[6-7]。

综上，本文通过293例肝细胞癌病例数据的相关分析，建议PIVKA-Ⅱ或PIVKAⅡ联合AFP适合应用于中老年男性的健康体检或慢性乙肝患者定期检查中，并在肝细胞癌患者的预后评估和疗效监测中关注PIVKA-Ⅱ、AFP和ALT三项生物学指标。关注肝AFP、PIVKA-Ⅱ、AFU与肝功能指标ALT、AST指标的相关性，降低HCC患者的肝细胞损伤。

参考文献

[1] NEVOLA R, RUOCCO R, CRISCUOLO L, et al. Predictors of early and late hepatocellular carcinoma recurrence［J］. World J Gastroenterol, 2023,29（8）:1243-1260.

[2] TSUCHIYA N, SAWADA Y, ENDO I,et al. Biomarkers for the early diagnosis of hepatocellular carcinoma[J]. World J Gastroenterol, 2015,21(37):10573-10583.

[3] 黄建芳，王怡，陈怡等．肿瘤标志物PIVKA-Ⅱ、AFP联合纤溶二项DD、FDP检测在原发性肝癌诊断中的应用价值研究［J］．中国卫生检验杂志，2023，33（20）：2520-2523.

[4] 丁山，赵文瑞，王金灿等. 肝细胞癌早期诊断标志物的研究进展［J］.检验医学与临床，2025,22（21）:3013-3018.

[5] POTÉ N, CAUCHY F, ALBUQUERQUE M, et al. Performance of PIVKA-II for early hepatocellular carcinoma diagnosis and prediction of microvascular invasion[J]. J Hepatol，2015,62(4):848-854.

[6] YANG T, XING H, WANG G，et al. A novel online calculator based on serum biomarkers to detect hepatocellular carcinoma among patients with hepatitis B[J]. Clin Chem，2019,65(12):1543-1553.

[7] 黄澜，朱宗国，冯涛．血清甲胎蛋白、PIVKA-Ⅱ、GGT、GGT/ALT检测对早期原发性肝癌的诊断价值［J］．临床和实验医学杂志，2024,23（7）:749－752．