早产儿化脓性脑膜炎合并先天性巨细胞病毒脑炎1例

【摘要】 新生儿中枢神经系统CMV 感染往往临床症状不典型，尤其合并其他感染时，其临床症状容易被掩盖。本文回顾1 例经mNGS技术确诊的早产儿先天性巨细胞病毒脑炎合并化脓性脑膜炎的诊治经过，并进行文献复习。

Clinical manifestations of neonatal central nervous system cytomegalovirus (CMV) infection are often atypical，especially when complicated by other infections，in which case the symptoms can be easily masked。This article retrospectively reports the diagnosis and treatment of a premature infant with congenital cytomegalovirus encephalitis complicated by purulent meningitis confirmed by metagenomic next-generation sequencing (mNGS)，and reviews relevant literature。

一.病例资料

1.1病史

患儿男，胎龄32+3周，于2025年06月09日经阴道娩出， 出生体重2350g，胎膜早破3天余，无缺氧窒息史。母既往检查发现蚕豆病（G6PD缺乏症），孕期定期产检无特殊。母婴血型均为“A”型。生后因“1. 中期早产儿，2. 呼吸衰竭，3. 新生儿高胆红素血症，4.新生儿肺炎”等在出生医院新生儿科住院，生后第二天（24小时内）出现皮肤黄染，逐渐加重，期间予哌拉西林他唑巴坦抗感染，间断蓝光退黄，无创呼吸机辅助通气，补液等治疗，无发热、咳嗽，无尖叫、抽搐，无嗜睡或激惹，6月12日停无创呼吸机改箱内吸氧，6月13日停吸氧，6月15日17:26查肝功能：总胆红素 276.1umol/L，直接胆红素 26.7umol/L，间接胆红素 249.4umol/L，6月16日19:13复查肝功能：总胆红素 512.6umol/L，直接胆红素 68.1umol/L，间接胆红素 444.5umol/L。因黄疸高，胆红素达换血指征，病情危重于2025年06月15日转入柳州市妇幼保健院新生儿科治疗，因患儿有发绀，途中予鼻导管吸氧治疗，拟“1.新生儿高胆红素血症，2.胆红素脑病？，3.中期早产儿，4.呼吸衰竭”等收入院。

1.2入院体格检查

T36.8℃，P160次/分，R42次/分，BP72/42mmHg，体重2200g。神清，激惹，哭声可，颜面、躯干部及四肢皮肤重度黄染，前囟平软，颈稍抵抗，角弓稍反张，双肺呼吸音粗，可见轻度吸气性三凹征，未闻及啰音，HR160次/分，心音有力，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹软，肝脾肋下未及，肠鸣音弱。四肢肌张力稍增高，双髋关节外展，肢端暖。生理反射存在。

1.3入院后诊疗

 入院初始予哌拉西林他唑巴坦抗感染、强光光疗、补液等治疗。06月18日完善脑脊液常规检查 (CSF)（2025-06-18）：白细胞数 750.00*10^6/L，红细胞数 2000.00*10^6/L，红细胞形态 红细胞大致正常，未见破碎红细胞，单个核细胞百分比 59.00 %，多个核细胞百分比 41.00 %；脑脊液生化一套（2025-06-18）：葡萄糖 0.84 mmol/L，乳酸脱氢酶 678 U/L，氯 108.3 mmol/L，蛋白 3312.20 mg/L；予调整为美罗培南抗感染（18/06至03/07）。06月21日脑脊液NGS检查结果回报提示巨细胞病毒感染，予加用更昔洛韦抗病毒治疗（23/06-17/07静脉用更昔洛韦，17/07起口服缬更昔洛韦），定期监测尿巨细胞病毒载量逐渐下降。期间定期监测血常规、CRP，均大致正常范围。住院期间完善脑电图均提示轻度异常脑电图，2025/06/28 磁共振颅脑平扫+增强 检查诊断：1、双侧苍白球T1WI及FLAIR见对称性稍高信号；2、胼胝体压部DWI呈高信号改变；3.双侧颞极蛛网膜下腔稍增宽，枕大池稍增宽；4、第五脑室形成；5、右侧中耳乳突炎。复查2025/07/25 磁共振颅脑平扫+动态增强+DWI 检查诊断：1、双侧额顶叶侧脑室旁脑白质异常信号；2、胼胝体压部DWI呈稍高信号改变（同前）；3、双侧颞极蛛网膜下腔稍增宽；4、第五脑室形成。2025-07-01听力复筛：OAE双耳均通过，AABR双耳均未通过；07月24日听力诊断：双耳听性反应阈极重度升高，右耳分泌性中耳炎。06月24日眼底检查：双眼视网膜发育不全。07月15日眼底检查：双眼视网膜血管发育不全。治疗后复查脑脊液检查较前有所好转，末次常规检查(CSF)（2025-07-14）：白细胞数 6.00*10^6/L，红细胞数 2.50*10^6/L，红细胞形态 未见皱缩红细胞，单个核细胞百分比 白细胞数少，不作分类，多个核细胞百分比 白细胞数少，不作分类，颜色 黄色，性状 澄清，细胞总数 8.5*10^6/L，潘氏实验 弱阳性±，凝块 无凝块；脑脊液生化一套（2025-07-14）：葡萄糖 2.30 mmol/L，乳酸脱氢酶 64 U/L，氯 121.8 mmol/L，蛋白 1386.30 mg/L。

1.4随访

    8月4日患儿出院，出院后继续口服缬更昔洛韦16mg·kg－1，每12 h 1次，共3个月，至2026年01月20日，患儿定期至我院门诊复诊，患儿生长发育正常，营养良好，大运动发育尚可，一般情况良好，复查血常规、肝肾功能无异常，CMV PCＲ 阴性。

二.讨论 

CMV为人类疱疹病毒5型，是一种双链DNA病毒，与人类疱疹病毒6A、6B和7型等同属于乙型疱疹病毒亚科，它基本的结构元素为：包膜、被膜、核衣壳和内部核蛋白。其中病毒包膜包含脂质蛋白和至少33种结构蛋白，包括参与病毒进入细胞的蛋白质。被膜由结构蛋白组成，包括pp65抗原，是CMV常规检测方法的主要靶点[1]。基因组是一个64nm的线性双链DNA分子，包含165～252个不重叠的开放阅读框[2]，其中一种蛋白是DNA聚合酶，它在病毒复制中起着不可或缺的作用，是目前抗CMV药物的主要作用靶点[3]。从流行病学上来说，巨细胞病毒是最常见的先天性感染病原体之一，呈全球性分布，在发展中国家，感染率为0.6%～6.1%，而在发达国家感染率仅为0.2%～1%[4-6]，是新生儿罹患先天性感音神经性耳聋、视力障碍、智力发育迟缓和病毒性肝炎、病毒性肺炎等疾病的常见原因。Vande等[7]研究显示超过30%无症状及75%有症状CMV感染的新生儿存在脑白质异常。不明原因癫痫发作的6月龄以下婴儿，若同时出现发热、喂养欠佳、脑脊液蛋白水平增高，需警惕CMV脑炎。

在我国2012年的《儿童巨细胞病毒性疾病诊断和防治的建议》[8]中指出: 我国儿童CMV感染的诊断标准:具有CMV活动性感染的证据、同时具备CMV疾病的相关临床表现，并排除现症疾病的其他常见病因，可做出临床诊断;将从活检病变组织或特殊体液如脑脊液内分离到CMV病毒或检出病毒复制标志物( 病毒抗原和基因转录产物) 作为CMV感染的确诊依据。特殊部位的CMV DNA 检测有临床诊断意义: 如患儿脑脊液内检出有CMV DNA可诊断中枢神经系统感染。CMV感染根据原发感染时间分为先天感染、围生期感染和出生后感染: 出生后2周内的CMV感染为先天感染;生后第3～12周内为围生期感染;出生12周后经水平传播途径获得，为生后感染，又称获得性感染。与足月儿相比，早产儿由于免疫系统发育更不成熟，病毒清除能力更弱，病情进展往往更为迅速且临床表现更不典型，极易漏诊或误诊。本例患儿以黄疸进行性加重为主要症状，病程早期患儿优生十项虽未见明显异常，且巨细胞病毒IgM抗体阴性，但此时完善脑脊液 mNGS 检测提示存在高置信度的 CMV 感染，且生后2周内完善尿CMV DNA检测阳性，给予抗巨细胞病毒治疗后患儿明显好转，完善听力检查提示双耳听反应阈极重度升高，特征性的影像学改变（脑白质损伤），所以该患儿先天性巨细胞病毒脑炎诊断成立。

在治疗方面，对于存在中枢神经系统受累的重症患儿，及时启动更昔洛韦或缬更昔洛韦的抗病毒治疗至关重要。本利患儿在确诊后立即接受了规范的抗病毒治疗，虽听力损伤为出现逆转，但治疗后，病毒载量显著下降，且未出现疾病进一步加重的趋势，随访患儿大运动发育尚可，这提示抗病毒治疗对于控制病毒复制、阻止神经损伤进展具有积极意义。然而，关于抗病毒药物对已形成的结构损伤的改善作用目前仍极为有限。

本病例的局限性在于为单一个案，且该早产儿随访时间尚短，其远期神经发育结局（包括认知功能、运动发育及癫痫发生率等）仍需继续随访观察。

综上所述，对于临床上出现黄疸进行性加重、治疗效果欠佳，且出现神经系统症状的早产儿，仍应高度警惕先天性CMV脑炎的可能，早期通过PCR检测或借助mNGS技术完善病原学诊断，并在中枢神经系统受累后今早启动规范、足疗程的抗病毒干预，是改善患儿远期预后的关键。

参考文献

[1] Razonable R R, Paya C V, Smith T F. Role of the laboratory in diagnosis and management of cytomegalovirus infection in hematopoietic stem cell and solid-organ transplant recipients [J]. J clin microbiol, 2002, 40(3): 746-752.

[2] Stern-Ginossar N, Weisburd B, Michalski A, et al. Decoding human cytomegalovirus [J]. Science, 2012, 338(6110): 1088-1093.

[3] Dioverti M V, Razonable R R. Cytomegalovirus [J]. Microbiol Spectr, 2016, 4(4): -.

[4] Dollard S C, Grosse S D, Ross D S. New estimates of the prevalence of neurological and sensory sequelae and mortality associated with congenital cytomegalovirus infection [J]. Rev med virol, 2007, 17(5): 355-363.

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[6] Lanzieri T M, Dollard S C, Bialek S R, et al. Systematic review of the birth prevalence of congenital cytomegalovirus infection in developing countries [J]. Int J Infect Dis, 2014, 22(-): 44-48.

[7] Vande Walle C, Keymeulen A, Schiettecatte E, et al. Brain MRI findings in newborns with congenital cytomegalovirus infection: results from a large cohort study [J]. Eur radiol, 2021, 31(10): 8001-8010.

[8] 方峰. 儿童巨细胞病毒性疾病诊断和防治的建议 [J]. 中华儿科杂志, 2012, 50(4).