非无菌药品中不可接受微生物的检验控制策略

摘要：非无菌药品被不可接受微生物污染会严重威胁药品质量和患者安全，本文明确了不可接受微生物核心定义，即能在非无菌产品中生存繁殖且构成特定风险的微生物，结合洋葱伯克霍尔德菌群等典型案例分析其危害性，进而提出包含风险评估、检测技术优化、过程动态监控以及应急持续改进的检验控制策略，为企业建立科学有效微生物控制体系提供理论支撑，以此降低药品被不可接受微生物污染的风险、保障药品安全。

关键词：非无菌药品；不可接受微生物；检验

非无菌药品的安全至关重要，虽允许一定量微生物存在，但不可接受微生物犹如“定时炸弹”，是必须严防的核心风险。洋葱伯克霍尔德菌群、罗尔斯通菌这类不可接受微生物，凭借自身具备的耐药性以及强大生物膜形成能力，还有在吸入、黏膜给药等特定途径下表现出的高致病性，严重威胁着药品的安全性与有效性。近年来在全球范围之内，因不可接受微生物污染所引发的药品召回事件经常出现，这不仅给患者健康带来潜在风险，也让制药企业遭受巨大经济损失与声誉损害，在这样的背景之下，深入开展研究并且建立一套系统、科学、有效的非无菌药品中不可接受微生物检验控制策略，已成为保障药品质量安全、推动制药行业健康发展的当务之急。

1不可接受微生物的定义与判定标准

1.1核心定义

不可接受微生物在非无菌药品质量管控中意义重大，其核心定义是在非无菌产品中能生存或繁殖，对产品理化特性产生不利影响或经特定给药途径对患者健康造成损害的潜在危害微生物。这类微生物可对产品的理化性质或者疗效造成破坏，比如某些微生物代谢产生的酸性物质，有可能改变药品pH值影响其稳定性与有效性，进而导致药品变质失去疗效。一些微生物也可通过吸入、黏膜给药等特定给药途径，直接侵入人体并引发感染，特别是对于免疫功能低下的患者而言后果会更为严重。具有耐药性或者生物膜形成能力的不可接受微生物更难对付，耐药性会让常规消毒与抗菌手段失去效果，而生物膜就像一层“保护罩”，使微生物躲避药物和免疫系统攻击，难以用常规方法清除，持续威胁药品安全与患者健康，必须对其进行严格管控^[1]。

1.2判定标准与依据

要对非无菌产品里微生物的“不可接受性”做判定，就得构建基于科学与法规的综合性框架，其核心法规依据例如《中国药典》通则1107、USP <62><1111>以及EP 5.1.4，都明确规定不能只依靠微生物总数限度，而必须结合药品具体特性开展危害评估。评估需从产品、微生物、患者三个角度出发，系统考量多个核心维度，包括但不限于微生物的固有危害潜力比如致病性、产品处方与工艺所提供的生存条件、给药途径带来的暴露风险以及目标患者群体的易感性等。通过多维度的信息综合研判，准确识别出可能突破产品防御体系、对患者健康构成具体威胁的“不可接受微生物”，进而制定出具有针对性的控制策略（见表1）。

表1不可接受微生物风险评估关键维度

1.3典型不可接受微生物案例

在非无菌药品领域中，不可接受微生物的危害不容小觑。洋葱伯克霍尔德菌群（Bcc）属于水基类产品的“高危分子”且在水环境里极易大量繁殖，美国就曾发生Bcc污染生理盐水冲洗液的药品安全事件，致使患者出现发热、肺部感染等严重症状。罗尔斯通菌常常“潜伏”于制药用水系统且对氯消毒剂有着较强耐受性使常规消毒手段难以将其彻底清除、可能导致水系统持续污染进而影响药品质量；蜡样芽孢杆菌能够产生耐热孢子且这些孢子具有极强生存能力，一旦进入人体就可能引发呕吐和腹泻等胃肠道感染症状从而对患者健康构成直接威胁，所以必须对这几种典型不可接受微生物进行严格监控与有效防控^[2]。

2不可接受微生物的检验控制策略

2.1风险评估与分类管理

在非无菌药品不可接受微生物控制这件事上，风险评估与分类管理起着至关重要的作用。通过构建风险矩阵并且以剂型和患者风险等级作为关键维度，能够精准地划分产品的风险等级，就像口服固体制剂对于普通人群来说风险相对较低，而吸入制剂对于免疫缺陷患者风险相对较高。同时还要实施动态清单管理，依据历史数据以及临床反馈，为产品量身定制“不可接受微生物清单”，定期进行更新，以此确保清单的时效性与准确性。例如某企业针对吸入制剂，深入分析其特性以及潜在风险，把洋葱伯克霍尔德菌群（Bcc）、铜绿假单胞菌列为高风险微生物，进而制定专属检测方法，并且严格纳入放行标准，有效提升了产品质量安全保障水平，为行业提供了可借鉴的风险管控范例^[3]。

2.2检测技术优化

在非无菌药品不可接受微生物的检测工作里，检测技术的优化是提升质量管控效能的关键所在，在快速鉴定技术方面，MALDI - TOF MS（基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱）或者16srRNA测序技术的应用，极大程度缩短了微生物鉴定的周期，把原本传统方法需要的3～5天大幅压缩到24小时以内，能够快速锁定目标微生物从而为及时采取控制措施争取宝贵时间。在生物膜检测方面，荧光染色法可以直观显示生物膜的具体分布与形态特征；ATP生物发光法则是通过检测生物膜里所有活细胞的ATP含量，间接反映活微生物的生物量或代谢活性，从而评估生物膜的整体活性，有助于及时发现水系统中存在的潜在风险。针对像含苯甲酸制剂这类抑菌性产品，采用薄膜过滤法或者中和剂法能够有效消除抑菌成分产生的干扰，确保检测结果达到准确可靠的标准，为非无菌药品的微生物安全提供坚实有力的技术支撑^[4]。

2.3过程控制与动态监控

在非无菌药品生产过程中，过程控制与动态监控是防止不可接受微生物污染的重要措施。在环境控制方面，定期开展臭氧或过氧化氢消毒工作能够杀灭残留微生物。针对洁净区关键点例如灌装机出口、压缩空气出口，采用沉降菌法或者其他采样方法进行微生物采样，可掌握环境中微生物的实际状况。设置警戒限及纠偏限，结合趋势分析提前察觉微生物异常增长趋势进而及时干预。在原辅料控制事项上，针对高风险物料比如天然提取物，实施供应商审计工作并要求其提供微生物负荷与致病菌检测报告，从源头把控微生物风险，从而全方位保障非无菌药品生产过程不被不可接受微生物污染^[5]。对于易滋生微生物的辅料，建议换用低水分活度的辅料，并优化生产工艺，从而系统性降低污染风险，提升质量与生产稳定性。

2.4应急处理与持续改进

遇到不可接受微生物污染事件时，要迅速且精准开展应急处理工作，一旦发现有污染情况要马上隔离受影响批次的产品，避免问题产品流入市场从而造成更大的危害。同时要立刻启动根源调查并运用5M1E分析法，从人、机、料、法、环、测这六个维度进行全面排查，以此精准定位到污染事件的源头所在，进行系统彻底的消毒处理，重新验证消毒所取得的实际效果，确保微生物指标能够达到生产要求。此外通过开展年度质量回顾，深入分析微生物生长趋势，依据分析结果科学合理地调整警戒限，让质量管控工作更具备前瞻性特点^[6]。

结论：

无菌药品中不可接受微生物的控制，是保障药品质量安全的关键，需贯穿产品全生命周期。企业需结合法规与产品特性，建立以风险评估为基础、以先进检测与过程控制技术为支撑、以持续改进为驱动的管控体系。未来，应着力突破生物膜清除技术瓶颈，推动微生物大数据与人工智能的融合，从而实现微生物风险的智能化预测。同时推动国际法规协同，促进判定标准全球统一，从而为药品质量安全提供更坚实、普适的保障。

参考文献：

[1]宋明辉,张宁,李琼琼,等. 2025年版《中国药典》9212非无菌产品不可接受微生物风险评估与控制指导原则解读[J].中国药品标准,2025,26(05):455-461.

[2]贾萌,闵红,李琳樾,等. 对2025年版《中国药典》9211非无菌药品微生物控制中水分活度应用指导原则的解读[J].中国药品标准,2025,26(05):468-472.

[3]范一灵,朱冉,杨燕,等. 2025年版《中国药典》微生物标准的变化与发展趋势[J].中国药品标准,2025,26(01):93-98.

[4]陆今成,田树兴,鲁朝德,等. 非无菌药品微生物检查能力验证质量控制分析[J].质量安全与检验检测,2024,34(05):59-63.

[5]田树兴,鲁朝德,周崇富,等. 能力验证非无菌药品微生物检查的不确定度评定[J].计量与测试技术,2024,51(02):127-130.

[6]马英英,王似锦,马仕洪,等. 非无菌药品中不可接受微生物的检验控制策略[J].中国药事,2023,37(04):389-395.