腺病毒肺炎并急性混合细胞性白血病一例

摘要：患者男，55岁，因反复发热3天入院。既往“急性混合细胞性白血病（T/M型）病史，查体：听诊双肺呼吸音粗，双肺未闻及干湿性啰音，检查：网织红细胞分析+血常规:网织红细胞数55.80×109/L，网织红细胞比率1.68%，未成熟RET比率17.0%↑，中荧光强度RET比率14.4%↑，高荧光强度RET比率2.6%↑，白细胞5.43×109/L，中性粒细胞比率29.8%↓，淋巴细胞比率62.5%↑，中性粒细胞数1.62×109/L↓，淋巴细胞数3.40×109/L↑，血红蛋白110g/L↓，血小板191×109/L。胸部CT：双肺炎性病变，建议复查。双肺纤维灶。超敏C－反应蛋白246.26mg/L↑，血清淀粉样蛋白A 350.00mg/L↑，六项呼吸道病原体核酸检测：腺病毒核酸阳性↑，诊断：1.腺病毒肺炎、2.急性混合细胞性白血病。治疗上，第1-3天：哌拉西林他唑巴坦联合左氧氟沙星，仍反复发热；第4-6天：升级亚胺培南西司他丁钠联合奥司他韦，仍反复发热，伴恶心呕吐、腹泻、乏力等症状；第7-14天：停亚胺培南，改为利巴韦林抗病毒，甲泼尼龙、人免疫球蛋白抗炎，艾司奥美拉唑、胃复安及对症支持等治疗。转归：患者未再发热，恶心乏力、腹泻等症状较前明显减轻，复查胸部CT肺炎范围较前缩小，病情好转出院。

关键词：腺病毒肺炎；腺病毒；急性混合细胞性白血病；

腺病毒肺炎（adenovirus pneumonia）是由腺病毒感染导致的肺部炎症，其中以老年人、儿童、免疫功能降低者多见。急性混合细胞性白血病（mixed phenotype acute leukemia，MPAL）是一种罕见的急性白血病，其白血病细胞同时表达髓系和淋巴系（B或T细胞）的免疫表型标记，或存在两种独立的原始细胞群（双克隆），发病率占所有急性白血病的2%-5%，成人及儿童均可发病，预后较差。急性混合细胞性白血病（MPAL），特别是应用激素及免疫抑制剂治疗的患者，更易患腺病毒感染，使生存率进一步降低。目前为止，我国报导的混合性白血病患者感染腺病毒肺炎病例较少。本文报告成人急性混合细胞性白血病合并腺病毒肺炎一例，并结合相关文献进行探讨。

临床资料

一般资料：患者男，55岁，因“发热、咳嗽3天”入院。患者3天前受凉后出现高热，测体温最高达39.1℃，伴畏寒、乏力，伴咳嗽，以干咳为主，咳少量白痰，伴恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，伴腹泻1次，黄绿色稀便，无寒战、盗汗，无头痛、头晕，无心慌及喘息，无胸痛、咯血，无腹痛、腹胀等不适。在外口服布洛芬等药物治疗（具体不详），效果欠佳，为进一步治疗遂来我院就诊，急诊行胸部CT示：双肺炎性病变，建议复查。双肺纤维灶。以“肺炎”收入院，既往史：既往“急性混合细胞性白血病（T/M型）”行“造血干细胞移植”治疗8月余，目前口服环孢素，甲泼尼龙、卢克替尼、阿昔洛韦、复方磺胺甲噁唑、碳酸钙D3、双环醇、腺苷蛋氨酸等药物治疗（具体剂量不详），患者治疗后曾有“肺黄曲霉感染”病史，目前应用艾莎康唑（200mg,qd）治疗5月余；“高血压”病史，血压最高160/100mmHg，未治疗。有输血史（具体不详），否认输血反应，“腹股沟疝气术后”。入院查体：体温：37.2℃，脉搏：111次/分，呼吸：21次/分，血压：115/80mmHg。中年男性，神志清，精神差，急性病容，自主体位，查体合作。眼睑无水肿，球结膜无水肿，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大、等圆、直接或间接对光反射灵敏。扁桃体无肿大，咽部充血。听诊双肺呼吸音粗，双肺未闻及干湿性啰音，心前区平坦、剑突下未见心尖搏动、未触及震颤、心界无扩大。心率111次/分，心律规则，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软、全腹无压痛及反跳痛、肝脾肋下未及、肝区及双肾区无压痛及叩击痛，移动性浊音（-），肠鸣音正常，双下肢无浮肿。余查体未见明显异常。

检查：患者入院前行检查示：网织红细胞分析+血常规:网织红细胞数55.80×109/L，网织红细胞比率1.68%，未成熟RET比率17.0%↑，中荧光强度RET比率14.4%↑，高荧光强度RET比率2.6%↑，白细胞5.43×109/L，中性粒细胞比率29.8%↓，淋巴细胞比率62.5%↑，中性粒细胞数1.62×109/L↓，淋巴细胞数3.40×109/L↑，血红蛋白110g/L↓，血小板191×109/L。电解质,肝功,肾功,乳酸脱氢酶(LD)测定：乳酸脱氢酶286U/L↑，二氧化碳结合力 30.6mmol/L↑，*γ-谷氨酰基转移酶70U/L↑，*血清总蛋白55.2g/L↓，球蛋白15.0g/L↓，白、球蛋白比值2.7↑，*葡萄糖6.2mmol/L↑。EB病毒VCAIgM抗体阴性，2024-07-21 胸部CT（检查号：241259001）：双肺炎性病变，建议复查。双肺纤维灶。患者入院后继续完善相关辅助检查：血浆D-二聚体(D-Dimer)测定,凝血五项：D-二聚体0.62mg/L↑，*纤维蛋白原5.41g/L↑，癌胚抗原(CEA)测定,肺肿瘤标志物：细胞角蛋白19片段3.41ng/ml↑，降钙素原8.57ng/ml，血清淀粉样蛋白A测定,超敏C反应蛋白(hs-CRP)测定：超敏C－反应蛋白246.26mg/L↑，血清淀粉样蛋白A 350.00mg/L↑，心肌酶：*乳酸脱氢酶 296U/L↑，α-羟丁酸脱氢酶 207U/L↑，病原体九项检测：肺炎支原体IgG抗体 56.619AU/ml，六项呼吸道病原体核酸检测：腺病毒核酸阳性↑，G试验、GM试验、大便、尿常规等检验结果未见明显异常。 

诊断：1.腺病毒肺炎、2.急性混合细胞性白血病、3.肺真菌感染、4.高血压病2级，中危、5.轻度贫血、6.腹股沟疝术后。

治疗：患者肺部感染重，造血干细胞移植术后，长期口服免疫抑制剂，免疫力极差，因检验结果示降钙素原、C反应蛋白等指标明显升高，初步考虑细菌感染可能性大，为有效控制感染，予以哌拉西林他唑巴坦联合左氧氟沙星抗感染治疗，治疗72小时后患者仍反复发热，伴恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，伴腹泻，黄色水样便，4-5次/天，考虑肺部感染未控制，遂予以停用上述抗生素，升级亚胺培南西司他汀抗感染治疗，并予以完善下呼吸道病原菌核酸检测，因患者近期有甲型流感病毒接触史，遂予以奥司他韦经验性抗病毒治疗，更换亚胺培南西司他汀抗感染治疗3天患者发热、腹泻、恶心等症状仍未见明显改善，六项呼吸道病原体核酸检测结果示腺病毒核酸：阳性↑，结合胸部CT及腹泻（水样便）等临床表现，考虑腺病毒肺炎可能性大，予以停亚胺培南，改为利巴韦林抗病毒，甲泼尼龙抗炎，人免疫球蛋白抗炎，艾司奥美拉唑、胃复安及对症支持等治疗。

转归：经上述治疗2周，患者体温曲线较前明显下降，未再发热，恶心呕吐、乏力、腹泻等症状较前明显减轻，复查胸部CT肺炎范围较前略小，病情好转出院。院外继续抑酸护胃等对症处理，出院后2周门诊复查胸部CT肺炎较前明显吸收，CRP等炎症指标较前明显下降。

                       讨论

腺病毒（Human adenovirus，HAdV）于1953年Rowe等于手术切除的扁桃体、腺样体培养后发现，直径约为70-90nm，是一种无包膜双链DNA病毒，耐低温，对紫外线及含氯消毒剂敏感。腺病毒分A-G七个亚型，截止目前，已发现至少104个基因型，腺病毒感染可致多支气管炎、肺炎、胃肠炎、膀胱炎等多种疾病[1]，其中，B亚属(HAdV-3、7、11、14、16、21、50、55型)、C亚属(HAdV-1、2、5、6、57型)、E亚属(HAdV-4型)与呼吸道感染相关，腺病毒肺炎约占社区获得性肺炎的4%～10%，且发病率有逐渐升高的趋势，有研究表明，腺病毒肺炎占重症肺炎的32.2% [2]，病死率达10%，14%～60%患者因腺病毒感染组织细胞后直接致细胞溶解、死亡，同时诱发释放大量炎症介质致免疫功能紊乱，最终导致肺损伤的发生[3]，包括急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、闭塞性细支气管炎、支气管扩张、肺间质纤维化等肺部后遗症。

急性混合细胞性白血病（mixed phenotype acute leukemia，MPAL），是一种髓系、淋系均受累的白血病，临床较罕见，约占急性白血病的2%～5%，其临床生物学特征为易复发、生存率低且预后差。MPAL可发生在成人及儿童中，且以成人多见，急性混合细胞性白血病患者临床表现为贫血、感染、出血、白细胞增多或多种浸润等症状。其诊断主要结合临床表现、骨髓细胞学形态、细胞免疫表型、细胞遗传学以及分子生物学检查来共同判定[4]。临床上将其分为以下表型：B/T型、B/M型、T/M型或B/T/M表型。杨春燕等[7]研究发现，混合细胞性白血病免疫分型以T/M型与B/M型多见，B/T型及M/B/T型相对少见。与急性粒细胞白血病或急性淋巴细胞白血病患者相比，急性混合细胞性白血病患者预后差，且死亡风险明显增加[5]。由于急性混合细胞性白血病发病较为罕见，目前对其治疗经验仅限于对部分病例数据的回顾性分析，目前对其治疗方案报道不一，疗效差别也较大。Maruffi M等通过回顾性研究发现ALL样方案可提高缓解率及远期生存率[6]。Getta BM 等研究发现合适供者的MPAL患者采用造血干细胞移植巩固治疗有良好的存活率[8]。

本例是MPAL合并腺病毒肺炎，目前国内报道较少，与非MPAL患者相比，MPAL合并腺病毒肺炎患者临床表现不典型，发热原因诊治难度大，发生重症感染及死亡风险更高。本案例中，感染源经呼吸道病原体核酸检测最终确定为腺病毒感染，强调在疾病早期依据临床表现对本病进行早期识别，并及时进行呼吸道核酸等病原学检查，及时采取隔离措施以及恰当的经验性治疗。轻症腺病毒肺炎患者多呈自限性，理应避免过度治疗，重症患者需严格掌握抗生素、激素、支气管镜检查、机械通气等治疗措施的应用指征与时机，目前阿昔洛韦、更昔洛韦、利巴韦林等药物对治疗腺病毒感染疗效尚不确切，西多福韦通过抑制病毒的DNA聚合酶，使病毒DNA失去稳定性，抑制病毒的复制，针对免疫低下儿童的腺病毒肺炎有个案报道，但其疗效和安全性尚未确定。此病例因无法获得西多福韦，遂予以利巴韦林抗病毒治疗。总结经验：（1）混合细胞性白血病患者临床上多表现为发热、贫血、出血等症状，临床上需区分病情活动还是合并感染，需综合分析其临床表现及相关的辅助检查，以便明确发热原因。（2）MPAL患者长期应用激素、免疫抑制剂，增加腺病毒与机会致病菌的感染概率，所以在经验性用药的同时，严密监测患者临床表现，及时完成呼吸道核酸检测，必要时行支气管镜检查获取下呼吸道病原体核酸检测结果，注意及时复查胸部CT、血常规+CRP、PCT等检查，根据病原学检测结果及时调整治疗方案。       

参考文献

1.杨思园，于凤婷，王凌航．人腺病毒感染进展[J]．国际病毒学杂志， 2017，24(5)：351-355. DOI： 10.3760/cma.j.issn.1673-4092.2017.05.015. 

2.Xie L，Zhang B，Zhou J，etal. Human adenovirus load in respiratory tract secretions are predictors for disease severity in children with human adenovirus pneu

monia[J]．Virol J，2018，15(1)：123-133. DOI：10.1186/s12985-018-1037-0.   3.Atasheva S，Shayakhmetov DM. Adenovirus sensing by the immune system

[J]．Curr Opin Virol， 2016，21：109-113. DOI：10.1016/j.coviro.2016.08.017.    

4.Getta BM ,Roshal M ,Zheng J ,et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with myeloablative conditioning is associated with favorable outcomes in mixed phenotype acute leukemia [J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2017,23(11):

1879-1886. DOI: 10.1016/j.bbmt.2017.06.026. 

5.Shi R ,Munker R . Survival of patients with mixed phenotype acute leukemias: A large population-based study[J]. Leuk Res, 2015,39(6):606-616. DOI: 10.1016/j.leu

kres.2015.03.012. 

6. Maruffi M ，Sposto R ，Oberley MJ ，etal. Therapy for children and adults with mixed phenotype acute leukemia：a systematic review and meta analysis [J]. Leukemia，2018，32(7)：1515-1528. DOI：10.1038/s41375-018-0058-4. 

7.杨春燕，高雅，许影，等. 混合表型急性白血病82例临床特点及疗效预后分析[J]. 实用医学杂志,2019,35（15）:2413-2418.DOI:10.3969/J.ISSN.1006

-5725.2019.15.013.

8.刘文，李君安，杜琴，等. 混合细胞性白血病诊断、治疗、预后及生物学特点1例报道[J]. 国际检验医学杂志，2010,31(9) :1007-1009. DOI: 10.3760/j.issn.

1673-4130.2010.09.046.