不同浓度曲安奈德对口腔白斑患者病变组织病理特征的影响

【摘要】目的 探究不同浓度曲安奈德对口腔白斑患者病变组织病理特征的影响。方法 选取2024年3月-2025年3月期间在我院进行治疗的66例口腔白斑患者为研究对象，使用随机数字表法分为两组，各33例。对照组设为高浓度组（5mg/mL），观察组设为低浓度组（2.5mg/mL），对比治疗效果和患者病变组织病理特征。结果 两组治疗后上皮异常增生分级差异对比无统计学意义，差异（P＞0.05），两组治疗后上皮层相关指标差异无统计学意义（P＞0.05），两组患治疗后炎症浸润指标差异不大，（P＞0.05），观察组患者治疗后不良反应发生率为6.06%，低于对照组的24.24%，差异（P＜0.05）。结论 不同浓度曲安奈德对口腔白斑的治疗效果差异不明显，均能够达到抑制细胞增殖，降低炎症反应的作用。但低浓度治疗患者的不良反应更低，治疗更安全。临床治疗需要在兼顾治疗效果的同时，降低患者不良反应，综合考虑低浓度的应用。

【关键词】口腔白斑；曲安奈德；病理特征；药物浓度

口腔白斑是世界卫生组织所明确的口腔“癌前病变”的主要病理特征，有很大可能会变为口腔癌症，对人类的健康构成了极大的危害^[1]。曲安奈德是一种具有抗炎、调节细胞增殖和分化等功能的合成糖皮质激素，具有抑制炎症反应和调节细胞增殖和分化等功能，但其在临床上的使用剂量还没有统一的规范^[2]。口腔白斑病理进程具有异质性，即便是同一类型的疾病，上皮细胞凋亡失衡程度、表皮细胞的异常分化以及组织内胶原蛋白的有序排布等都会出现明显的不同，从而给治疗方案的筛选带来困难^[3]。临床上皮异常增生、基底细胞增殖、炎性侵袭等是判断白斑进展程度和预后的重要依据。已有研究表明，曲安奈德可以有效地治疗口腔白斑，但其对皮损组织的组织结构和蛋白的调节存在着明显的差别：低剂量的治疗效果不够理想，而过高的治疗效果又会出现黏膜萎缩、组织纤维化等副作用。目前大部分研究仅关注于曲安奈德单独治疗的效果，缺少不同药物浓度梯度下的病理生理参数的动态对照分析，无法实现对患者个性化用药的准确引导，其具体的作用机理还有待进一步探讨。本研究旨在探究不同浓度曲安奈德对口腔白斑患者病变组织病理特征的影响，现分析如下：

1一般资料和研究方法

1.1 资料

选取2024年3月-2025年3月期间在我院进行治疗的66例口腔白斑患者为研究对象，使用随机数字表法分为两组，各33例。对照组男18例，女15例，年龄（32~69）岁，平均年龄（47.85±2.65）岁；病变面积（1.26~3.82）cm²，平均（2.52±0.61）cm²。观察组男19例，女14例，年龄（33~69）岁，平均年龄（48.28±2.72）岁；病变面积（1.19~3.91）cm²，平均（2.41±0.72）cm²。两组资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究不违反国家法律法规，符合医学伦理原则。

纳入标准：（1）患者均经临床诊断确诊为口腔白斑，并有组织病理学确诊的上皮细胞异常增殖；（2）患者知晓研究并自愿参与。排除标准：（1）患者伴有其他口腔黏膜病变，如念珠菌感染和天疱疮；（2）患者存在应用糖皮质激素的禁忌症；（3）同时合并有严重的肝脏、肾脏及凝血功能异常的患者。

1.2 方法

两组患者均进行口腔病变部位局部给药，药物信息为曲安奈德（生产厂家：昆明积大制药股份有限公司；国药准字：H53021604；规格：1ml：40mg）。治疗期间禁止患者吸烟、饮酒，避免食用辛辣刺激性食物，停用其他可能影响病变的药物。告知患者如果出现局部肿胀疼痛的情况，可以进行冷敷，一次15 min，每天3次，如果症状还在48小时以上或者是出现了黏膜溃疡或者感染，需要进行复查。

对照组采用低浓度曲安奈德进行治疗，治疗前以0.9%生理盐水清洗病灶，2%利多卡因行局部浸润性麻醉；取曲安奈德注射液2.5 mg/mL，采用4号针头1 ml注射器，沿着病灶边界0.5 cm入针，均匀注入病灶内，每次注入量0.1-0.2 ml，注射部位间隔0.5-1 cm，以保证药物完全覆盖病灶，一次给药总量控制在4 mL以内。观察组和对照组用药方法相同，药物浓度为5 mg/mL。两组均每周治疗1次，连续治疗4周。

样本收集与检验：治疗结束后用无菌夹取病变组织，样本尺寸均为0.3 cm*0.3 cm*0.2 cm（保证包括上皮及部分粘膜下层），收集后立即放入4%多聚甲醛固定液中固定24 h，固定液体积为标本体积的10倍以上，避免标本变形或固定不完全^[4]。HE染色法：取固定后的样品分别用浓度为70%乙醇2小时，80%乙醇2小时，90%酒精1小时，95%酒精1小时，无水乙醇2小时，无水乙醇2次30 min，二甲苯透明2次，石蜡包埋（石蜡温度56~58℃）后，制作4μ m厚连续切片；二甲苯（每两组10分钟），梯度酒精复水（2次各5分钟，95%酒精5分钟，80%酒精5分钟，70%酒精5分钟）后，用苏木素染剂（北京索莱宝技术，字：G1080）进行10分钟的盐酸酒精分解30分钟，用清水漂洗15分钟，然后用伊红染液（G1058）进行5分钟的染色，然后用梯度酒精脱水，二甲苯变清，然后用中性树脂封片，然后在光镜下（奥林巴斯BX53，日本）进行显微观测^[5]。免疫组织化学染色：应用SP法（链霉菌亲和素-过氧化酶结合法）测定。

1.3 观察指标

（1）观察两组治疗后上皮异常增生分级，采用 HE染色法，按 WHO “口腔上皮细胞异常增殖”的标准进行评价。轻度异常增殖：上皮细胞排列轻微不规则，核内有轻微的异形，少数可见核分裂象，仅见于上皮下1/3区；中等程度的增殖：上皮细胞呈中等不规则的形态，有细胞畸变，有核分裂象，累及1/3的上皮细胞；严重的异常增殖：上皮细胞严重排列不规则，核严重异形，核分裂象增加，累及上皮上1/3的细胞。

（2）上皮层相关指标：在 HE染色的切片上，利用图象分析系统（Image-Pro Plus6.0）进行量化分析，包括上皮层厚度、角化层完整性、上皮细胞排列规律占比等方面。

（3）观察炎症浸润指标，包括白细胞介素- 6（IL-6）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、转化生长因子β1（TGF-β1）等。

（4）观察两组治疗后两组患者用药不良反应发生情况，包括黏膜萎缩、局部疼痛、黏膜溃疡等，发生率越低，治疗越安全。

1.4 统计学分析

实验数据使用SPSS24.0软件妥善处理，计量资料±s，组间比较使用t检验，计量资料%，进行X²检验，差异明显时（P＜0.05）。

2 结果

2.1 对比两组治疗后上皮异常增生分级

两组治疗后上皮异常增生分级差异对比无统计学意义，差异（P＞0.05），见表1：

表1 两组治疗后上皮异常增生分级比较（n，%）

2.2对比两组治疗后上皮层相关指标

两组治疗后上皮层相关指标差异无统计学意义（P＞0.05），见表2：

表2 两组治疗后上皮层相关指标情况（±s,分）

2.3两组治疗后炎症浸润指标

两组患治疗后炎症浸润指标差异不大，（P＞0.05），见表3：

表3 两组治疗后炎症浸润指标（±s）

2.4观察两组治疗后不良反应发生率

观察组患者治疗后不良反应发生率为6.06%，低于对照组的24.24%，差异（P＜0.05），见表4：

表4 两组不良反应发生率（n，%）

3 讨论

口腔白斑作为口腔黏膜病学领域公认的癌前病变，其发病机制主要是由上皮细胞（上皮）的增殖和凋亡平衡所致，并伴有上皮异常角质化和炎性浸润^[6]。其发生与长期吸烟、饮酒、咀嚼槟榔等化学因素有关，部分患者5-10年可发展成为 口腔癌，并且随着上皮异常增殖的加剧，其恶性转化的危险性也明显增加^[7]。目前，以“控制病变进展，降低恶性转化的危险”为主的治疗策略，包括手术切除、物理治疗和局部用药等，但手术治疗创伤大、易复发，物理治疗对粘膜刺激大，故以外用治疗为主，而曲安奈德是目前最常见的外用糖皮质激素，其剂量选择与疗效及安全性的相关性一直是目前临床研究的重点^[8]。

曲安奈德是一种多靶点多途径的有效药物，其作用机理可以归纳为三大类。在炎性调节方面，通过激活糖皮质激素受体，阻断核因子NF-к B的激活，减少炎性因子IL-6和TNF-α的转录和释放，并提高抗炎因子分泌，减少炎性细胞的侵袭，进而改善慢性炎性对上皮的持续损害^[9]。在调控细胞凋亡的过程中，通过下调Ki-67和 PCNA等促增殖因子的水平，降低基底细胞的增殖能力，并通过活化Caspase-3等凋亡途径，促使病变的上皮细胞发生程序化死亡，从而达到修复损伤修复的目的^[10]。从黏膜结构的重建角度，曲安奈德通过调节表皮细胞的分化进程，促使表皮层均一化，降低角化角和角化率，提高上皮结构的完整性。曲安奈德的疗效和安全性表现为浓度依赖关系，但这种依赖不是单纯的“浓度越高效果越好”。曲安奈德（2.5 mg/mL）虽然可以通过调节炎性信号途径和细胞的生长来减少副作用的产生，但是其药效的强弱并不能彻底封闭疾病进程中的重要环节。虽然5mg/mL等高浓度的曲安奈德能提高抗增生的效果，但同时也增加了对正常黏膜组织的毒性，导致黏膜萎缩和组织纤维化等副作用。在临床研究中，需要确定曲安奈德的“疗效阈值”和“安全阈值”之间的均衡范围，寻找能够有效调节病变性质和副作用的最佳浓度，这就是我们以低浓度和高浓度为对照的关键切入点。

研究结果显示，两组治疗后上皮异常增生分级差异对比无统计学意义，差异（P＞0.05），两组治疗后上皮层相关指标差异无统计学意义（P＞0.05），两组患治疗后炎症浸润指标差异不大（P＞0.05），曲安奈德可通过抑制NF-к B通路减少IL-6、TNF-α的表达，但2.5 mg/mL就可以与 GCs表面的 GCs受体特异性结合，且对NF-к B信号通路的抑制作用达到80%。当浓度再提高到5mg/mL时，其与受体的亲和力只提高了5%-8%，并不能起到更好的抑炎作用，所以两个组之间的炎性细胞侵袭指数没有差别。虽然较高的浓度可以提高肿瘤组织中的药物含量，但是由于肿瘤生长调节靶标（以 CyclinD1为代表）受到了足够的限制，不能再有效地减少肿瘤的生长。表皮厚度和角化层完整性（Keratin 1/10)，但在白斑组织中，这一分化途径已经发生了"适应变化"，即在高剂量的曲安奈德下，仍不能打破固有的分化调节阀值，只能保持基本的修复程度，故两个组间的上皮层各参数（上皮厚度、排列规律）无明显差别。观察组患者治疗后不良反应发生率为6.06%，低于对照组的24.24%，差异（P＜0.05）药物浓度过高对正常黏膜组织的角质形成细胞具有更强的抑制作用，可导致细胞分化受阻，引发黏膜受损。然而，小剂量曲安奈德（2.5 mg/mL）对正常组织细胞的毒性小，只对增生和炎性细胞起调节效应，而且体内被吸收很小，显示出更好的安全用药效果。

总之，曲安奈德在临床上用于口腔白斑的治疗中，并不一定非要达到较高的浓度才能达到提高疗效的目的，而较低的剂量可以在保持相同的病变疗效的前提下，减少毒副作用，更加契合“安全优先，疗效稳定”的诊疗理念。

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