神经生长因子治疗急性重型颅脑外伤的疗效影响

摘要：急性重型颅脑外伤后，神经功能修复一直是临床难点。神经生长因子（NGF）有神经保护与促进再生的双重作用，为急性重型颅脑外伤的治疗带来新的可能。本文梳理NGF治疗颅脑外伤的作用机制，总结其治疗急性重型颅脑外伤的临床疗效证据，强调实施精准化治疗策略。此外，文章围绕NGF治疗策略的优化，给药途径、个体化治疗等将被重点讨论。

关键词：重型颅脑损伤；神经生长因子；疗效；神经再生；血脑屏障

一、引言

在神经外科，急性重型颅脑外伤是常见的危急重症[1]。当前，临床治疗中通过手术减压、重症监护等技术，可显著降低急性重型颅脑外伤的早期死亡率，最大程度地挽救生命与控制继发损伤。但是，在受损神经功能的主动修复与再生方面，现有治疗手段的作用有限，导致患者远期预后不理想，难以有效改善长期生存质量。傅荣超[2]指出，神经生长因子（Nerve Growth Factor,NGF）是神经营养因子家族的核心成员，在神经系统发育及损伤应答中扮演着关键角色。NGF的生物学效应中，可涵盖“支持神经元存活”、“调控突触可塑性”、“引导轴突定向生长”等多个方面。在NGF治疗急性重型颅脑外伤的临床研究中，核心问题之一是外源性补充NGF能否跨越血脑屏障，有效干预病理过程，从而成为改善急性重型颅脑外伤患者神经功能预后的可行策略？本文围绕此问题展开探讨与综述。

二、神经生长因子治疗颅脑外伤的作用机制

（一）经典神经营养与抗凋亡作用

NGF在与神经元表面的高亲和力受体TrkA结合后，可激活下游PI3K/Akt、Ras/MAPK等信号通路，进而发挥其经典的神经营养与抗凋亡作用。颅脑外伤后，患者受损区域神经元易发生代谢障碍与程序性死亡。NGF可为神经元持续提供营养支持，帮助维持细胞的正常代谢与蛋白质合成。同时，NGF能够显著上调抗凋亡蛋白Bcl-2的水平，抑制促凋亡蛋白的活性，如Bax、Caspase-3等，如此可有效阻断线粒体相关的细胞凋亡途径。这种神经营养与抗凋亡作用不仅保护基底前脑的胆碱能神经元，而且对于海马、皮质等多类中枢神经元的存活至关重要，为损伤后神经网络的稳定与修复奠定了重要基础。

（二）抗炎与免疫调节作用

在颅脑外伤后，过度炎症反应作为关键病理过程，是导致继发性神经损伤的核心驱动因素。近年研究发现，NGF在颅脑外伤后可通过调控神经免疫微环境，发挥其独特的抗炎作用，核心机制在于调控中枢神经系统内的主要免疫细胞，即小胶质细胞与浸润巨噬细胞的表型极化[3]。NGF信号可抑制主要免疫细胞向促炎的M1表型发展，并使其转而分化为具有抗炎与修复功能的M2型。这一表型转换显著降低了促炎因子的释放，如IL-1β、TNF-α、IL-6等，并促使IL-10、TGF-β等抗炎因子的分泌相应增加[4]。NGF通过重塑损伤局部的免疫微环境，确保了神经炎症的级联放大效应得到显著抑制，为神经修复创造更为有利的条件。

（三）促进血管新生与血脑屏障修复

颅脑外伤发生后，局部血供中断与血脑屏障破坏往往可相互交织，形成一种自我延续的病理循环，进而严重妨碍神经功能的恢复。近年研究证实，NGF可直接作用于脑血管内皮细胞，通过激活其表面的TrkA及p75NTR受体，进而启动促血管生成信号通路。这不仅驱动内皮细胞的增殖与迁移，而且引导新生血管向损伤缺血区域定向生长，重建有效的微循环网络，为神经元的存活与轴突再生提供了必需的氧气及营养支持。研究还证实NGF能够促进内皮细胞中紧密连接蛋白的表达，如Claudin-5等，增强细胞间连接，有助于稳定并修复损伤的血脑屏障结构，减轻因有害物质渗漏引起的继发性神经损害。因此，NGF通过促进血管新生与血脑屏障修复的双重作用，有效改善了神经修复所需的局部微环境。

（四）调节神经可塑性

颅脑外伤后的功能恢复中，本质上依赖于幸存神经网络的重新塑造与功能代偿，这一过程即神经可塑性的体现。在神经可塑性的过程中，NGF发挥出关键的调节作用，通过精准调控一系列与突触结构和功能相关的特异性蛋白表达，从而促成并引导可塑性变化。基于蛋白表达与功能上的协同调整，推动了轴突再生、突触新生及神经环路重塑，可在微观层面为神经功能恢复建立结构基础。为清晰呈现NGF核心作用靶点，现将关键信息汇总，见表1。

表1 NGF调节神经可塑性的关键靶点与功能

三、神经生长因子治疗急性重型颅脑外伤的临床疗效证据

（一）早期临床研究的积极信号

在上世纪九十年代至本世纪初，一批具有探索性的临床研究聚焦NGF的神经修复机制，且为NGF治疗急性重型颅脑外伤提供了初步的疗效证据。例如，朱文平等[5]人开展的单中心随机对照试验，是将80例急性重型颅脑外伤、GCS计分<8分的患者随机分为观察组与对照组两组，观察组患者在血肿清除术后于挫裂伤脑组织局部注射NGF，并联合术后静脉给药。观察组的治愈率（60%vs40%）和总有效率（90%vs80%）均显著优于常规治疗对照组，且意识、肌力等功能恢复起效时间明显缩短。通过深入发现，发现该类研究多规模较小，为单中心设计，不过却共同提示一点，即治疗急性重型颅脑外伤患者时，在常规手术与药物治疗基础上通过加用NGF，可能促进神经功能恢复。

早期临床研究中，确实存在样本量偏小、盲法设计不够完善等局限，但进行的探索仍具有启发性意义。这些研究首次验证了NGF治疗急性重型颅脑外伤的可行性与初步疗效，为后续研究活动奠定了基础。

（二）近期大规模研究及争议

近期，临床通过多个大规模、多中心随机对照试验，对NGF的疗效进行了系统评估。部分设计严谨的试验中，无论静脉注射还是局部给药，NGF治疗组患者在6-12个月随访时的功能恢复指标（如GOS评分）与常规治疗组相比，均未见统计学显著改善。

在关于NGF疗效的争议中，现阶段认为可能源于多个层面。首先，疾病本身的异质性是关键问题，急性重型颅脑外伤的受损部位、发生机制等存在很大差异，所采用的同一治疗方案自然难以适用于所有患者。其次，用药时机、最佳剂量、局部给药的具体操作方式、疗程长短等关键治疗参数，目前均未形成统一的标准化方案，导致不同研究实际采取的干预措施存在差异。此外，在疗效评价指标的选择上，各研究也不一致，有的研究侧重于评估长期生活能力的改善情况，有的研究则关注短期神经功能恢复。

这些争议恰恰说明一点，即NGF并非是适用于所有急性重型颅脑外伤患者的理想药物。NGF可能存在的神经修复作用，很大程度上取决于损伤的具体亚型、所处病理阶段、个体化给药策略等[6]。在未来的临床研究中，准确识别可能获益的特定人群，据此制定精准化的治疗方案是重中之重。

四、神经生长因子治疗急性重型颅脑外伤的核心临床问题与策略优化

（一）给药途径的针对性优化

治疗急性重型颅脑外伤患者时，NGF的临床疗效高度依赖于给药途径。目前，局部术中给药、全身给药是两大给药途径，各具特点。局部术中给药途径可直接规避血脑屏障，确保药物在损伤核心区达到高浓度，具有作用直接的优势[7]。不过，该给药途径具有侵入性，而且仅适用于手术患者。相比之下，全身给药途径有更广的适用范围，但血脑屏障构成了主要障碍。因此，针对性优化NGF的给药途径成为关键。

早期的研究中，初步尝试是联合使用甘露醇等渗透性开放剂。而当前的研究前沿已转向更精准的递送策略，如利用纳米粒子等生物载体对NGF进行包裹修饰，或探索经鼻给药这类非侵入途径。在未来的研究中，可能会根据患者是否手术、损伤类型及治疗时间窗，将靶向递送技术与适时的联合方案结合，最终实现个体化治疗。

（二）治疗时间窗与剂量探索

为了使NGF从促进修复的潜力真正转化为急性重型颅脑外伤患者的临床获益，关键在于确定NGF干预的最佳时机与适宜剂量[8]。脑损伤后的病理生理过程是处于动态变化中，应根据不同阶段准确区分出治疗目标与干预策略。各阶段的特征与治疗考量可归纳如下（表2）。

表2 NGF干预的时间窗与病理阶段考量

在剂量方面，目前临床研究的给药方案有显著差异，日剂量从20μg至100μg不等，疗程也从数天到数周，尚未形成统一的标准方案，后续研究应重点关注。

（三）疗效预测与个体化治疗

针对NGF疗效不确切的争议，未来的核心出路在于从“普遍适用”转向“精准个体化”[9]。因此，精准识别可能从NGF治疗中获益的特定亚组患者至关重要。

为取得个体化治疗的良好成效，关键在于寻找有效的预测性生物标志物。推荐着重从三个方向展开，一是检测损伤脑组织或外周血中NGF高亲和力受体TrkA的表达水平；二是分析损伤局部的微环境特征，如炎症因子谱或小胶质细胞M1/M2极化状态；三是结合影像学特征进行综合判断，如特定神经纤维束的完整性等。未来，通过生物标志物对患者进行分层，有望筛选出治疗应答更可能显著的人群，制定出针对性更强的个体化治疗策略[10]。

五、结论与展望

综上所述，NGF治疗急性重型颅脑外伤时，其多靶点作用的理论基础较为扎实，且早期临床研究提示NGF具有潜力。然而，后续开展的大规模临床试验结果并不一致，表明NGF并非对所有急性重型颅脑外伤患者普遍有效，其确切疗效仍需进一步确认。

今后的临床研究中，关键方向之一是精准识别从NGF治疗中显著获益的患者群体。为此，需基于患者特征进行分层与研究，积极开展大规模、多中心随机对照试验。同时，在研究过程中关注药物的高效靶向递送、治疗窗口的精准把握等，强调推进急性重型颅脑外伤患者的个体化治疗，进一步明确并提升NGF的临床疗效。

参考文献

[1]雷晓康,杨保生,岑庆君,等.早期气管插管联合机械通气用于急性重型颅脑外伤病人疗效的临床研究[J].岭南急诊医学杂志,2020,25(06):622-624.

[2]傅荣超.神经生长因子治疗神经营养性角膜病变安全性和有效性的meta分析[D].吉林大学,2023.

[3]刘朝元,庞海玲,黄怀忠,等.鼠源性神经生长因子联合早期亚低温治疗对严重颅脑外伤患者的脑保护作用及对炎症、应激反应指标的影响[J].海南医学院学报,2017,23(07):958-961+965.

[4]吕秋石,郭芮兵,姜永军,等.神经生长因子对颅脑外伤大鼠的抗炎作用机制[J].医学研究生学报,2014,27(10):1020-1022.

[5]朱文平,林宜生,黄芸生,等.神经生长因子治疗急性重型颅脑外伤的疗效[J].广东医学,2001(10):915-916.

[6]冼成恩,刘胜.神经生长因子在颅脑外伤中的应用进展[J].中国现代医生,2013,51(11):29-31.

[7]魏霞,张慧,郑昱.鼠神经生长因子不同给药方式修复周围神经损伤的效果观察[J].医药论坛杂志,2023,44(02):34-37.

[8]赵旻,刘胜文,王胜,等.急性重型颅脑损伤并发脑梗死的早期临床特点治疗手段及预后[J].山西医药杂志,2017,46(23):2894-2897.

[9]杨姝敏.颅内压持续监护在重型颅脑损伤中的应用价值及护理体会[J].中国实用医药,2020,15(16):36-38.

[10]王彦伟.标准外伤大骨瓣减压术联合高压氧治疗重型颅脑损伤的体会[J].河南外科学杂志,2019,25(02):26-27.
基金：

湖北省自然科学基金-襄阳创新发展联合基金(No. 2022CFD111)

Joint supported by Hubei Provincial Natural Science Foundation and Xiangyang of China (No. 2022CFD111)

襄阳市科学技术局重点项目(No. 2021YL20)

the Key Project of The Scientific and Technological Project of Xiangyang City of Hubei Province (No. 2021YL20)

襄阳市科学技术局重点项目(No. 2022YL35A)

the Key Project of The Scientific and Technological Project of Xiangyang City of Hubei Province (No. 2022YL35A)

襄阳市第一人民医院创新研究项目(No. XYY2021M10)

Innovative Research Program of Xiangyang No.1 People's Hospital (No. XYY2021M10)